Kirjoitussarjan ensimmäisessä osassa käytiin läpi valtimotaudin kaikkein ensimmäinen, välttämätön vaihe – LDL-kolesterolin juuttuminen valtimon seinämään. Se antaa koko prosessille alkusysäyksen. Tässä osassa jatketaan siitä, mikä tuota prosessia viimekädessä pitää käynnissä. Toisin sanoen, jos LDL:n juuttuminen on valtimotaudin alku, mikä on se ylläpitävä juuri?
LDL-hiukkasten takertuminen voidaan rinnastaa tikun juuttumiseen sormeen – väärä asia on väärässä paikassa väärään aikaan. Tämä laukaisee tulehdusreaktion, jolla elimistö pyrkii poistamaan “vierasesineen”. Tässä tapauksessa se tarkoittaa sitä että tulehdussolut (nk. makrofagit) syövät LDL-hiukkasia ja täyttyvät rasvamolekyyleistä sekä kolesterolista. Niistä muodostuu nk. vaahtosoluja (engl. ‘foam cell’ niiden pullean ulkonäön vuoksi). Solut eivät pysty sulattamaan syömäänsä kolesterolia, joten ateriasta eroon pääsemiseen on kolme vaihtoehtoa:
- solu mönkii ulos seinämästä kolesterolikuormansa kanssa
- solu luovuttaa kolesterolin toiselle kantajalle: “hyvä kolesteroli”, eli HDL-hiukkaselle
- solu kuolee ja vapauttaa syömänsä kolesterolin valtimon seinämään
Ensimmäisestä vaihtoehdosta on kirjallisuudessa hyvin vähän näyttöä. Toistaiseksi vaikuttaakin siltä, että vaahtosolut ovat yksinkertaisesti niin pulleita, etteivät ne pääse liikkumaan. Todennäköisesti tärkein siivousmekanismi onkin se, että HDL-hiukkaset tyhjentävät vaahtosolut ja kuljettavat niiden sisältämän kolesterolin verenkierron kautta maksaan eritettäväksi ulosteen mukana pois kehosta.
Edellä kuvattu prosessi on osa elimistön normaalia toimintaa. Vaahtosolujen kertyminen verisuonen intimakerrokseen näkyy mikroskooppisena rakenteena, jota kutsutaan rasvajuovaksi (engl. ‘fatty streak’). Niitä nähdään jo pienillä vauvoilla mutta niitä tulee ja menee läpi koko elämän. Ongelmia syntyy vasta sitten kun rasvajuova ei pääse paranemaan – se kasvaa ja tulehdusreaktio jää päälle. Puhutaan kroonisesta tulehduksesta.
Kokonaisuutena, kaikki syyt valtimon tulehduksen kroonistumiseen ovat äärimmäisen monimutkaiset. Kokonaisen ihmisen tasolla voidaan sanoa, että nk. klassiset riskitekijät (tupakointi, kohonnut kolesteroli ja verenpaine sekä diabetes) kaikki vaikuttavat siihen omalta osaltaan (ne vaikuttavat myös siihen, miten helposti LDL-hiukkaset pääsevät tunkeutumaan valtimon seinämään). Tarkat solu- ja molekyylitason mekanismit olivat kuitenkin pitkään tuntemattomia. Alentamalla LDL-pitoisuutta voidaan valtimotautiplakit saada vetäytymään mutta täydellistä parantumista ei ole saatu aikaan. Miksi ei? Miksi tulehdus on niin sitkeä, ettei siitä päästä eroon?
Yksi keskeisimmistä syistä palautuu jälleen kolesteroliin. Tarkemmin ottaen suoraan sen fysikaalis-kemiallisiin ominaisuuksiin.
Kuten edellisessä osassa totean, veressä kiertävä kolesteroli on peräisin maksasta. Se pakataan ensin nk. VLDL-hiukkasiin, joista otetaan rasvahapot (triglyseridit) pääasiassa lihaksiin ja rasvakudoksiin lipoproteiinilipaasin toimesta (kts. kuva alla). Jäljelle jää suurimmaksi osaksi kolesterolia sisältävä LDL-hiukkanen. Tämä on yksinkertaistus, sillä prosessi on luonteeltaan jatkumo ja veressä kiertää koko ajan eri kokoisia hiukkasia eri vaiheissa. Olennaista kuitenkin on se, että kolesteroli tarvitsee kaikissa vaiheissa kantojärjestelmän, sillä se ei liukene vereen.
Ihmisen veren nestemäinen osuus eli veriplasma on yli 90-prosenttisesti vettä. Siihen siis liukenee parhaiten vesiliukoiset molekyylit. Kolesteroli puolestaan on rasvaliukoinen ja jos sen pitoisuus vesipitoisessa ympäristössä ylittää tietyn kynnyksen, se alkaa saostua. Rasvapohjaiset aineet mielletään usein pehmeiksi tai vahamaisiksi aineiksi, kuten öljyt. Tämä ei kuitenkaan aina pidä paikkaansa – varsinkaan äärimmäisen pienessä mittakaavassa. Kolesterolimolekyyli on erittäin jäykkä ja vahva rakenne (siksi elimistö ei pysty hajottamaan sitä) ja saostuessaan se muodostaa teräviä kiteitä. Alla olevassa kuvasarjassa nähdään, miten kolesterolin tilavuus kasvaa moninkertaiseksi sen sakkautuessa ja mikroskooppikuvat paljastavat muodostuvat kiteet.
Kolesterolin kiteytyminen ei ole mikään uusi tieto. Tiettävästi historian ensimmäiset kuvaukset pitkälle kehittyneen valtimotautiplakin sisältämistä kolesterolikiteistä ovat peräisin “modernin patologian isänä” tunnetun Rudolf Virchowin (1821 – 1902) tutkimuksista. Hänen vuonna 1863 julkaisemansa historiallinen klassikkoteos Cellular Pathology sisältää seuraavat havainnot:
Ensimmäiset mekanistiset havainnot kolesterolikiteiden kehittymisestä teki venäläissyntyinen ja sittemmin Saksaan työskentelemään siirtynyt Nikolay Nikolaevich Anichkov (saksalaisittain Anitschkow) vuosien 1913-1933 paikkeilla. Hän oli kiinnostunut sydämen tulehdusmuutoksista ja tutkimukset johtivat merkittäviin varhaisiin löydöksiin.
Anitschkow otti tarkasteluun tuolloin vallalla olevan “proteiinimyrkytyshypoteesin”. Se perustui havaintoihin, joiden mukaan proteiinipitoisten ruokien syöminen aiheutti valtimotaudin. Tätä oli tutkittu mm. syöttämällä kaniineille lihaa, maitoa ja munia. Anitschkow ei ollut tyytyväinen tähän koejärjestelyyn ja hän alkoi huolellisesti etsiä ruokavaliosta sellaista välttämätöntä yksittäistekijää, joka rittäisi sairauden aikaansaamiseen. Pian hän päätyi kananmuniin, sitten niiden keltuaisiin ja lopulta itse kolesteroliin. Yksi tärkeimmistä löydöistä tehtiin tutkimuksessa, missä Anitschkow syötti kaniineille auringonkukkaöljyä. Hän jakoi ne kahteen ryhmään, joista toiset saivat pelkkää öljyä ja toiset öljyä, mihin oli liuotettu kolesterolia. Anitschkow toteutti useita erilaisia kokeita tällä järjestelyllä ja huomasi että kolesterolia syövät jänikset todella saivat ihmisen valtimotautia muistuttavia muutoksia valtimoihinsa – vertailuryhmän kaniinit eivät. Hän myös huomasi, että kun kolesteroliruokinta lopetettiin, valtimot palasivat ennalleen. Tässä yksi hänen varhaisista piirroksistaan mikroskooppikuvaan pohjautuen:
Huomaa kuvassa keskellä olevat neulamaiset kolesterolikiteet. Piirroksessa on kuvattu myös monia muita epätavallisia muutoksia, kuten vaahtosoluja. Kaniinit olivat olleet normaalilla ruokavaliollaan 101 päivää. Anitschkow toisti vielä kokeensa siten, että antoi kaniinien syödä niille tavallista ruokaa yli kaksi vuotta. Tällöin hänen havaintonsa olivat seuraavanlaiset:
Lähes kaikki patologiset muutokset olivat hävinneet mutta kudoksissa näkyi edelleen piikkimäisiä kolesterolikiteitä.
Anitschkowin tulokset olivat jälkeenpäin katsottuna mullistavia. Hän julkaisi pitkän listan tieteellisiä artikkeleita niin saksaksi kuin englanniksikin aikansa arvostetuimmissa tiedelehdissä. Silti aikalaiset suhtautuivat niihin suurella varauksella. Yksi päivänselvä kritiikin aihe oli että kaniinit ovat kasvissyöjiä eivätkä siten normaalisti saa ravinnostaan lainkaan kolesterolia. Kriitikot huomauttivat myös, että Anitschkowin koejärjestelyissä kaniinien veren kolesterolipitoisuus nousi epärealistisen korkealle. Tähän liittyen ongelmia muodostui myös siitä, etteivät muut onnistuneet toistamaan Anitschkowin tuloksia. Tämä johtui siitä että niissä tutkimuksissa käytettiin sekasyöjiä (rotat) tai lihansyöjiä (koirat) jotka käsittelevät kolesterolia tehokkaammin kuin jänikset. Alan tutkijat luottivat vakaasti vallitsevaan käsitykseen, jonka mukaan valtimotauti oli yksinkertaisesti pysäyttämätön ikääntymiseen liittyvä rappeuma. Sitä taustaa vasten tuntui käsittämättömältä, että edes eläimelle voitaisiin aiheuttaa selainen nopeutetulla aikataululla.
Itse asiassa Anitschkow onnistui vastaamaan tieteellisillä kokeillaan kaikkiin kriitikoidensa esittämiin haasteisiin. Hän osoitti että pienempikin määrä kolesterolia riitti saamaan kaniineilla valtimotaudin – se vain kesti kauemmin. Hän myös osoitti, että vaikka kaniini söi itselleen lajityypillistä ravintoa, toisesta kaniinista siirretty kolesterolipitoisempi veri riitti aiheuttamaan valtimotaudin. Hän myös huomautti esim. koirien tehokkaammasta kolesterolinkäsittelyjärjestelmästä.
Nämä eivät vakuuttaneet Anitschkowin aikalaisia ja hänen havaintonsa jäivät vähälle huomiolle pitkäksi aikaa. Kolesterolitutkimuksen historiasta kirjan kirjoittanut professori Daniel Steinberg (kts. viitteet) epäileekin, että mikäli tiedeyhteisö olisi heti hyväksynyt Anitschkowin tulokset, kiista kolesterolin merkityksestä olisi ratkennut 30v aikaisemmin ja hän olisi luultavasti saanut Nobelin palkinnon.
Noh, mutta takaisin niihin kolesterolikiteisiin.
Niitä havaittiin siis jo 100v sitten. Vielä 90-luvulla tutkijat kuvasivat pitkälle kehittyneissä valtimotautiplakeissa kolesterolikiteitä. Niiden havaittiin puhkovan plakkien seinämiä ja joskus jopa lähtevän liikkeelle verenkiertoon (nk. kolesteroliembolia). Kaikkia havaintoja yhdisti tieto siitä että ne tehtiin taudin loppuvaiheissa kun se oli edennyt jopa kymmeniä vuosia. Menetelmät kiteiden havaitsemiseksi olivat myös puutteelliset. Itse asiassa kolesterolia ei suoraan koskaan havaittu mikroskooppinäytteissä, sillä leikkeiden käsittelyyn käytettävät reagenssit liuottivat kolesterolin pois. Kiteet tunnistettiin niiden jälkeensä jättämistä aukoista (engl. ‘cholesterol cleft’).
Kuten tieteessä usein käy, edistysaskeleet yhdellä alalla voivat tuottaa edistysaskeleita myös toisilla aloilla. Näin kävi 2000-luvun puolen välin paikkeilla kun mikroskooppitekniikka alkoi olla sillä tasolla että myös äärimmäisen pieniä kiteitä pystyttiin tutkimaan ilman perinteisiä käsittelytekniikoita. Tämän tekniikan vauhdittamana tehtiin pari merkittävää löytöä immunologian saralla. Ensimmäinen oli se, että veressä kulkeva virtsahappo voi kiteytyä mikroskooppisen pieniksi kiteiksi, jotka aiheuttavat tulehdusta. Havainto julkaistiin Nature-tiedelehdessä ja se oli läpimurto kihtitutkimuksessa. Toinen hieman vastaava löytö julkaistiin Nature Immunology-lehdessä ja siinä osoitettiin, että mikroskooppisen pienet mineraalimuotoiset piioksidikiteet aiheuttivat myös tulehdusta. Tällaiset kiteet tunnetaan yleisimmin nimellä asbesti.
Valtimotautitutkijat huomasivat nämä tulokset ja nostivat esiin äärimmäisen tärkeän kysymyksen: missä vaiheessa kolesterolikiteet alkavat muodostua ja voisiko niillä olla merkitystä jo taudin alkuvaiheessa? Anitschkowin havaitsemat kiteet olivat valtavan suuria (suhteellisessa mielessä, tietenkin) ja näkyivät jopa 100v takaisilla alkeellisilla mikroskoopeilla. Voitaisiinko uudemmilla nähdä pienempiä kiteitä?
Tietämättä toisistaan mitään, kaksi tutkimusryhmää eri puolilta maailmaa päättivät ratkaista kysymyksen. Toinen ryhmä muodostui Harvardin yliopiston ja Massachusetts Medical Schoolin tutkijoiden yhteistyöstä. Toinen oli professori Petri Kovasen ryhmä Helsingissä, missä projektiin tarttui lahjakas biokemisti Kristiina Rajamäki. Kyseessä oli tieteellinen kilpajuoksu, missä kumpikaan osallistujista ei tiennyt olevansa mukana! Tässä kiteytyy (pun intended) myös tieteen kauneus parhaimmillaan: tutkijat saivat käytännössä samat, toisiaan täydentävät tulokset. Ne vieläpä esiteltiin toisistaan riippumatta samassa tieteellisessä kongressissa Yhdysvalloissa täsmälleen samaan aikaan viereisissä luentosaleissa – toisessa Peter Duewell Massachusettsista, toisessa väitöskirjatyönsä ensimmäisistä tuloksista kertova Rajamäki Helsingistä. Kokous oli nuorelle tutkijalle ikimuistoinen kokemus, sillä maailman yksi arvostetuimmista elävistä valtimotautitutkijoista Peter Libby kävi ensin kuulemassa Duewellin esityksen ja singahti tämän jälkeen kertomaan suomalaistutkijalle että naapurihuoneessa kerrottiin juuri sama tarina hieman eri näkökulmasta!
Yhdysvaltalaisen tutkimusryhmän näkökulma perustui hiiriin: he havaitsivat että mikroskooppisen pieniä kolesterolikiteitä muodostuu jo valtimotaudin alkuvaiheissa. He myös osoittivat, että hiirten immuunisolut yrittävät syödä kiteitä mutta kun niiden “sulatus” ei onnistu, solut lähettävät hätäsignaalin joka ylläpitää tulehdusta. Signaali hälyyttää paikalle yhä uusia tulehdussoluja taisteluun uhkaa vastaan. Suomalaistutkijoiden harmiksi tulos tehtiin hieman monipuolisemmilla menetelmillä ja osittain myös uutuusarvonsa vuoksi se päätyikin kilpajuoksun voittajana Nature-tiedelehteen.
Professori Kovasen johtaman ryhmän oli tässä kisassa tyytyminen hopeaan. Heidän tuloksensa ei kuitenkaan ollut missään nimessä yhdysvaltalaisryhmää vähäisempi – osittain jopa päinvastoin. He lähestyivät kysymystä ihmisen tulehdussolujen avulla ja näinollen kilpajuoksijoiden tulokset täydentävät toisiaan kauniisti. Kristiina Rajamäki viljeli ihmisen tulehdussoluja kolesterolikiteiden seassa ja osoitti, että solut todella yrittävät syödä niitä:
Kaikenlaiset kiinteät kiteet ovat makrofageille erittäin vaikeasti sulatettavia. Asbestikiteet eivät sula lainkaan mutta virtsahappo- ja kolesterolikiteet jonkin verran. Eivät kuitenkaan läheskään riittävästi, että ne saataisiin poistettua. Siksi taudin loppuvaiheissa nähdään valtavan suuriksi (mikroskooppisessa mittakaavassa, tietenkin) kasvaneita kiteitä ja jo 100v sitten Anitschkow havaitsi niiden säilyvän vaikka kaikki muut sairauden merkit kiteiden ympäriltä olivat jo hävinneet.
Erittäin tarkalla mikroskoopilla havaittavia mikrometriluokan kiteitä on sittemmin kuvattu edelleen niin koe-eläimenä käytettävissä kaniineissa…
…kuin ihmisissäkin:
Huomaathan, että yksittäiset LDL-kolesterolihiukkaset ovat 20-30 nanometrin kokoisia. Näissä kuvissa esiintyvät kiteet mitataan mikrometreissä, eli ne ovat 1000-kertaa suurempia! Suurimmat kiteet kasvavat isommiksi kuin makrofagit, jolloin viimeisetkin mahdollisuudet niiden syömisestä voi unohtaa.
Mistä kolesterolikiteet sitten muodostuvat?
Edellisessä osassa kerroin LDL-hiukkasten takertumisesta valtimon seinämän proteoglykaaniverkkoon. Puhuin myös siitä, että takertumisen jälkeen osa hiukkasista voi yhdistyä. Todennäköisesti tämä on sellainen prosessi, missä kolesterolin pitoisuus voi paikallisesti kasvaa niin suureksi, että mikroskooppinen kiteytyminen alkaa. Toinen vaihtoehto on siinä, kun osa vaahtosoluista kuolee tulehduksen pitkittyessä. Ne vapauttavat syömäänsä kolesterolia, mikä myös voi kasvattaa paikallisen pitoisuuden kiteytymiskynnyksen yli. Siitäkin on näyttöä, että kiteytyminen voi alkaa jopa vaahtosolun sisällä. Tällöin kuoleva solu vapauttaa jo valmiiksi kiteytynyttä kolesterolia. Kiteytyminen on eräänlainen lumipalloefekti; kun “ydin” on muodostunut, lisää molekyylejä on helpompi tarttua siihen ja ne loksahtelevat paikoilleen kuin lego-palikat.
Kolesterolikiteet ovat todella ikävä asia. Elimistön puolustussolut eivät kykene hajottamaan niitä ja pelkkä yrityskin ylläpitää tulehdusreaktiota. Nykytietämyksen mukaan elimistöllä ei ole olemassa tehokasta keinoa, millä kolesterolikiteistä päästäisiin eroon jos niitä on jo päässyt muodostumaan. Tosin, tänä vuonna julkaistiin ensimmäinen tutkimus, missä saatiin vihjeitä siitä, että ainakin koe-eläimillä syklodekstriininä tunnettu melko tavallinen rasvaliukoisten lääkkeiden apuaine voisi auttaa liuottamaan kolesterolikiteitä. Havainnosta on kuitenkin pitkä matka kliinisiin sovelluksiin. Tärkeintä onkin keskittyä ennaltaehkäisyyn ja pyrkiä välttämään niiden muodostuminen alunperinkään.
Ja mikä tärkeintä, voitasiinko jo pikkuhiljaa lopettaa puheet siitä ettei “luonnollinen” ja “pehmeä” kolesteroli voi olla millään tavalla ihmiselle haitallinen?
Yhteenveto:
- LDL-hiukkasten juuttuminen valtimon seinämään johtaa lopulta kolesterolin saostumiseen teräviksi kiteiksi
- Tulehdussolut yrittävät syödä kolesterolikiteitä mutta ne eivät pysty sulattamaan niitä. Tämä laukaisee hätäsignaalin plakista verenkiertoon, mikä kutsuu paikalle apujoukkoja. Tämä edistää ja ylläpitää tulehdusta
- Pitkälle edenneissä valtimoplakeissa kolesterolikiteet ovat niin suuria että aiheuttavat plakin sisäistä verenvuotoa ja voivat jopa puhkaista plakin pinnan sisältä käsin
Kiitokset ystävälleni tohtori Kristiina Rajamäelle tämän artikkelisarjan vertaisarvioinnista ja arvokkaista kommenteista!
Lähteitä:
Katsaus valtimotautitutkimuksen historiaan (julkaistu myös kirjana The Cholesterol Wars – Skeptics versus the preponderance of evidence):
Steinberg, D. (2004) An interpretive history of the cholesterol controversy. Part I. J. Lipid Res. 45: 1583–1593.
Steinberg, D. (2005) An interpretive history of the cholesterol controversy. Part II. The early evidence linking blood cholesterol to coronary disease in humans. J. Lipid Res. 46: 179–190.
Steinberg, D. (2005) An interpretive history of the cholesterol controversy. Part III. Mechanistically defining the role of hyperlipidemia. J. Lipid Res. 46: 2037–2051.
Steinberg, D. (2006) An interpretive history of the cholesterol controversy. Part IV. The 1984 Coronary Primary Prevention Trial ends it—almost. J. Lipid Res. 47: 1–14.
Steinberg, D. (2006) An interpretive history of the cholesterol controversy, part V: The discovery of the statins and the end of the controversy. J. Lipid Res. 47, 1339-1351.
“Ongelmia syntyy vasta sitten kun rasvajuova ei pääse paranemaan – se kasvaa ja tulehdusreaktio jää päälle. Puhutaan kroonisesta tulehduksesta.”Mitataanko tätä kroonista tulehdusta
hs-CRP arvolla.Jos mitataan,niin voiko syntyä valtimotautia,jos
ko.arvo pysyy 0 tietämillä.
Joo, kyllä herkkä CRP voi olla yksi kroonisen tulehduksen mittareista. Se ei kuitenkaan ole spesifi juuri valtimoperäiselle tulehdukselle, vaan maksa tuottaa CRP:tä vasteena monenlaisiin tulehdusviesteihin ympäri kehoa. Jos se on 0, se on kyllä varsin hyvä merkki koko kehon terveydestä – ei pelkästään sydämestä. CRP tuppaa kuitenkin kasvamaan mm. iän funktiona, sillä vuosikymmenten mittaan kroppaan kertyy monenlaista pikku tulehdusta kytemään. En tiedä oliko se tarkoituksesi mutta kysymyksesi voi tulkita myös niin että kysyt, voiko CRP olla tulehduksen aiheuttaja. Näin ei ole, sillä ihmiset joilla on geneettisistä syistä läpi elämän kohonnut CRP, eivät ole muita suuremmassa sydäntaudin vaarassa.
Vastasinko kysymykseen? 🙂
Kiitokset vastauksesta.Jos esim.epäillään koronaaritautia eikö kannattas aina mitata CRP ensin ja jos tulos on 0 paikkeilla ei tarvis muita mittauksia ja jos suurempi jatkettas sitten tutkimuksia ?
Erittäin hyvä kysymys, johon joudun suoraan toteamaan, etten tiedä vastausta. Tuo on sellainen asia, mihin todennäköisesti on olemassa sitä tarkastelleita tutkimuksia mutta niitä ei ole tullut minulle vastaan. Joudun siis nyt mutuilemaan ja itse asiassa epäilen, voiko sellaista tilannetta olla olemassakaan missä epäiltäisiin joidenkin oireiden perusteella koronaaritautia ja CRP olisikin nolla. Tämä johtuu siitä että jokuhan ne oireet aiheuttaa ja sama tekijä voi nostaa CRP:tä, vaikka ei olisikaan valtimotauti. Sepelvaltimotautia epäillään useimmiten vasta hieman iäkkäämmillä henkilöillä, joilla voi olla kertynyt paljon CRP:tä nostavia tekijöitä. Kuten todettua, se on hyvin epäspesifi markkeri. Täytyy kuitenkin pitää silmät auki, jos tutkimuksia tulisi vastaan ja lupaan palata asiaan heti jos/kun näin käy 🙂
PAULI
Oletan, että kirjoittelet jatkossa myös siitä, että elintavoilla ja ruokatottumuksilla ei saada LDL-kolesterolia riittävän alas, kun esimerkiksi työmaaruokaloissa ei saada useinkaan terveellistä ruokaa.
Tarvitaan statiinia. Mielestäni lääkäreiden pitäisi huomioida statiinia määrätessään potilaan kokonaistilanne (siis ei pelkästään sepelvaltimotautiriskiä) eikä pitää statiinia joka tapauksessa elämänpelastajalääkkeenä.
Itse saan tuon tuostakin sähköpostia ja puhelinsoittoja erikoisista statiinilääkityksistä. Alla on yksi tämänpäiväinen palaute Oulusta.
Toivon, että käsittelet aikanaan statiinilääkitystä myös sen varjopuolelta.
Sähköposti Oulusta tänään 21.1.2017
Naapuripetille tuli mielenkiintoinen tapaus, Väinö 80 v (nimi muutettu yksilösuojan takia). Hän oli saanut aivoinfarktin. Kaulavaltimo oli mennyt tukkoon ja sitten leikattu. Hän oli jo muutamassa päivässä kuitenkin toipunut lähes entiselleen. Kertoi ettei tämä uusi vuosikymmen alkanut yhtään sen häävimmin kuin edellinenkään. Hän oli syntynyt 1937. Täyttäessään 70 hän oli välittömästi saanut sydäninfarktin ja joutunut ohitusleikkaukseen ja nyt täytettyään 80 samantien saanut aivoinfarktin.
Mielenkiintoista on kuitenkin se, että häntä oli pyydetty lähes kymmenen vuotta sitten osallistumaan kansainväliseen sydäntutkimukseen sen takia, että hänen kokonaiskolestroliarvonsa oli 1. Kertoi sen olevan edelleen yhden luokkaa. Tutkimuksessa Väinölle oli heti kättelyssä syötetty 80 mg/vrk statiinia. Ei ollut kuulemma kulunut kauankaan kun hän ei päässyt enää liikkeelle. Jalat menivä hapoille muutaman kymmenen metrin jälkeen ja särkykin oli ollut varsin kovaa. Sitten pidettiin kolmen viikon tauko ja yritettiin uudestaan ja tulos oli sama. Tutkimus piti keskeyttää. Tästä olisi helppo vetää se johtopäätös, ettei alhainen kolesteroliarvo suinkaan suojaa infarktilta.
Leikkauksen tehnyt kirurgi tuli sitten kertomaan ohjeita ja lääkitystä Väinölle. Lääkäri määräsi Väinölle statiinia. Pyysi, ettei hän kuuntelisi julkisuudessa vellovaa keskustelua vaan ottaisi lääkkeet ei kolesterolin alentamista varten vaan kertoi statiinien vahvistava suonen seinämiä, mikä olisi erittäin tärkeää. Siinä vaiheessa Väinö iski minulle silmää. Myöhemmin hän kertoi, että tuskin syö ainuttakaan statiinia.
Katsotaan, mitä jatkossa keksin kirjoittaa. Laitetaan nuo ehdotuksesi toivelistalle 🙂 Periaatteessa en henkilökohtaisesti pidä lääkkeistä kirjoittamista kovin mieluisana puuhana, sillä olen tutkimustaustani vuoksi paljon innostuneempi sairauden perusbiologiasta. Ymmärrän kuitenkin, että lääkityspuoli kiinnostaa ihmisiä vähintään yhtä paljon ja siksi siitäkin olisi tärkeää kirjoittaa. Elintavoista nyt puhumattakaan.
Aika hurjan kuuloinen kyllä tuo Väinon tapaus! Jos kokonaiskolesteroli on 1, hänen täytyy olla geneettisesti varsin poikkeuksellinen tapaus.
PAULI
Nostan hattua, jos uskallat kirjoittaa statiinijutussa objektiivisesti myös statiinin haittavaikutuksista. Juttu olisi melkeimpä ainutlaatuinen ensimmäisenä asiantuntijajuttuna Suomessa. Siinä siis kerrankin tarkasteltaisiin asiaa potilaan näkökulmasta.
Minulla on laajat arkistot statiinin haittavaikutuksista. Annan ne mielelläni käyttöösi ja voisit tietysti tulkita niitä kriittisellä silmällä.
Olemmehan väitelleet ylioppilaiksi samasta Limingan yhteiskoulusta.
Ymmärrän kyllä että tuollaiselle kirjoitukselle olisi jo jonkin verran kiinnostuneita lukijoita. Kyse ei kuitenkaan ole niinkään uskalluksesta, vaan mielenkiinnosta ja priorisoinnista. Itse näen edelleen paljon epäilyä siitä, kannattaako LDL-kolesterolia ylipäätään alentaa. Sen kun voi tehdä lääkkeellisesti ja elintavoilla (ellei ole todella huonot geenit). Olen hyvin turhautunut lääkekeskusteluun sen vuoksi, että siinä aina päädytään siihen että joku sanoo ettei usko LDL:n alentamisen hyötyyn. Sopassa on aina mukana vielä ravitsemuskeskustelu, mikä päätyy väistämättä samoihin teemoihin. Usein vielä niin että lääke- ja ravitsemustutkimuksia vertaillaan keskenään täysin epäloogisesti. Pahimmillaan maalaillaan erilaisia salaliittoteorioita lääke- ja elintarviketeollisuuden välille.
Tällä hetkellä katsonkin niin, että jotta rakentava keskustelu lääkkeiden ja ravitsemuksen hyödyistä olisi edes mahdollista, eri osapuolten on oltava yhtä mieltä edes siitä että LDL-kolesterolin määrään kannattaa kiinnittää huomiota. Tämä on siis se näkemys käytännössä kaikkien alan tutkijoiden keskuudessa mutta suuren yleisön sisällä näen hämmennystä. Siksi haluan kirjoittaa ihan perustutkimuksen tasolla ja kertoa miksi asiantuntijat ovat tämänhetkiseen kantaansa päätyneet.
Mielessäni on vielä useita kirjoituksia mm. LDL-hiukkasten koosta, tulehduksesta ja sen parantumisesta, triglyserideistä sekä “hyvästä” HDL-kolesterolista. Katsotaan tilannetta uudestaan kunhan olen saanut nämä ilmoille 🙂
MATALA-ASTEISEN TULEHDUSTILAN KOROSTAMINEN
Paul M. Ridker: CRP ja verenkiertosairaudet
Paul Ridker haastattelussa jo vuonna 2004: Meidän on ajateltava sydänsairauksia tulehdushäiriön näkökulmasta samalla tavalla kuin nivelreumassa ja perhosreumassa. Meni 30 vuotta, että tutkijat hyväksyivät matalan kolesterolin vähentävän sydänsairauksia. Tulehdustilan hyväksyminen näyttää onnistuvan nopeammin. Kuluneen viiden vuoden aikana kardiologi Paul Ridker kumppaneineen ovat onnistuneet keräämään vastustamattoman määrän tietoa, että tulehdusmarkkeri CRP on merkittävä riski sydänsairauksille ja että tulehdusta vähentävä lääke vähentää riskiä. Ridkerin mukaan tulehdustila ennakoi paremmin riskiä kuin LDL-kolesteroli.
Ensimmäinen merkittävä tutkimus julkaistiin 1997. Tutkimuksessa mitattiin CRP-tasoja uudella herkän CRP:n (hsCRP) mittausmenetelmällä, mikä oli kehitetty Vermontin yliopistossa. Huomattiin, että CRP-taso täysin terveillä miehillä oli indikaattori ensimmäiselle sydänkohtaukselle tai aivohalvaukselle. Toisella kerralla huomattiin, että CRP-taso ennustaa sairastumista myös terveillä keski-ikäisillä naisilla.
Tehtiin sarja mittauksia tulehdusmarkkereista huomioiden myös perinteiset riskitekijät. Huomattiin, että tulehdus on tärkeämpi riskitekijä kuin kolesteroli ennustamaan myös matalan kolesterolin tapauksissa. Huomattiin myös, että LDL-kolesterolitaso ja CRP eivät ole suhteessa toisiinsa, joten kolesterolitason perusteella CRP:tä ei voi arvioida. CRP näyttää valtimon plakissa olevaa epästabilisuutta ja repeämisherkkyyttä. Aspiriinilla voidaan vähentää tulehdustilaa ja alentaa CRP:tä vain lievästi. Statiinilla sen sijaan on sekä kolesterolia alentava että tulehdusta vähentävä vaikutus.
(Googlaamalla hakusanalla “Paul M Ridker hsCRP” löytyy paljonkin tietoa tästä aiheesta)
Ridkerin keskeisimmät julkaisut ovat kyllä minulle hyvin tuttuja 🙂 Kuten tässäkin on todettu ja mitä Ridker itse kirjoittaa, valtimotauti on LDL:n aiheuttama tulehdus. Vaikka LDL onkin valtimotaudille välttämätön alkutekijä ja yksi keskeisistä eteenpäin ajavista tekijöistä, on hyvin mahdollista ja toivottavaa että varsinaiseen plakin repeytymiseen löytyy joku hyvä markkeri. Tämä voisi olla esimerkiksi joku sellainen molekyyli, joka alkaa vuotaa herkästä plakista ennen kun se repeää. Tässä monet tulehdustekijät (CRP:n lisäksi sellaiset, jotka selvästi ovat plakeista peräisin, esimerkiksi tietyt interleukiinit) ovat intensiivisen tutkimuksen kohteena.
Toinen seikka on myös kolesteroli, CRP ja tulehdus hoidon kohteina. LDL-kolesterolin alentaminen riittävän alas voi saada jopa valtimotautiplakit vetäytymään. Suoraan CRP:hen vaikuttaminen tuskin tekee mitään sillä se ei ole syytekijä (kts. vastaukseni yllä Asko Hiltuselle). Tulehdukseen vaikuttaminen on edelleen epäselvää. Jotkut lääkkeistä ovat jo epäonnistuneet mutta pari tärkeää on vielä tutkimuksen alla. Nämä ovat juuri samaisen Paul Ridkerin johtamat CIRT- ja CANTOS-tutkimukset, missä tutkitaan suoraa tulehdusvälittäjäaineiden estäjiä valtimotautipotilailla. Tulokset tulevat olemaan äärimmäisen mielenkiintoisia, sillä emme voi olla aivan varmoja siitä onko kroonisen tulehduksen estäminen hyvä vai huono juttu. Toisaalta tulehdus on aktiivinen prosessi, joka pyrkii parantamaan paikallisen kudosvaurion mutta toisaalta jo lukuisat eläintutkimukset ovat näyttäneet että kun tulehdusta suoraan estetään, se voisi myös ainakin hidastaa sairauden etenemistä. Tähän viittaa myös muutamat ihmistutkimukset, missä esimerkiksi reumalääkkeillä voi olla lievää hyötyä sepelvaltimotaudin hoidossa. Tätä juuri Ridker parhaillaan testaa sitä varten laaditussa tutkimuksessa.
Toinen lupaava mutta vielä kauempana tulevaisuudessa häämöttävä lähestymistapa on tulehduksen paranemisen edistäminen – ei siis etenemisen estäminen. On olemassa joukko resolviineiksi kutsuttuja molekyylejä, jotka edistävät tulehduksen paranemista. Niillä on saatu hyötyä jo koe-eläintutkimuksissa mutta ihmisiin on vielä paljon matkaa.
Alla olevan linkin takaa löytyy melko uusi Paul Ridkerin juttu matala-asteisesta tulehduksesta.
http://www.onlinejacc.org/content/67/6/712
Tämän linkin takaa löytyy Ridkerin johtaman ja Novartiksen sponsoroiman hsCRP:tä alentavan lääkekehityksen selostusta. Loputulosten pitäisi valmistua tänä vuonna. Toivotaan parasta.
http://www.thecantos.org/cantos-summary.html
Eikö tähän krooniseen tulehdukseen voi vaikuttaa ruokavaliolla.Muistaakseni Reijo Laatikainen on tästä kirjoittanut pronutrionist blogissaan,en nyt jaksa alkaa sitä kaiveleen,mutta olet varmaan lukenut jutun!?
Joo, kyllä on tuttu 🙂 Ja kyllä siihen todella voi vaikuttaa ruokavaliolla. Siinä vaikuttavia osasia on kuitenkin hirmuinen määrä, jotka nettovaikutuksena vähentävät tulehdusta. Lienee vaikea sanoa, missä määrin vaikutus menee etenemisen ehkäisyn ja toisaalta paranemisen edistämisen kautta. Käytännössä sillä ei olekaan merkitystä, sillä tulehdusta vähentävä ruokavalio on hyvin todennäköisesti terveellinen niin verisuonille kuin monille muillekin kudoksille.
Muistutuksena kuitenkin vielä, että krooninen ja matala-asteinen tulehdus voivat tarkoittaa paljon muutakin pelkän valtimotaudin lisäksi. Tulehdus on yleisesti äärimmäisen monimutkainen juttu.
Kolesteroli- ja tulehduskeskustelu on kiinnostavaa ja tutkimuksen kohteena, ja opimme niistä ja niihin vaikuttamisesta lähivuosina lisää. Hoitotutkimuksia on toki jo tehty mutta vakuuttavaa näyttöä tulehduksen estosta ei ole saatu.
Kuitenkin kysymys siitä onko hsCRP hyvä valtimotaudin merkki ja parempi kuin lipidit, voi vastata epäsuorasti seuraavalla tavalla: Jos hsCRP olisi paras tai edes parempi kuin lipidit, miksi sitä ei suositella rutiinisti mittavaksi missään käypä-hoito -ohjeessa?
ps. vastaukseksi ei kelpaa salaliitto tai se, että kaikki tutkijat olisivat kolesterolilääkfirmojen ostamia 😉
PAULI
Tunnet varmaan alla olevan tarinan. Määräisitkö Sinä tohtorina statiinia ihmiselle, jolla on matala LDL-arvo, mutta lieveästi kohonnut herkän tulehduksen arvo ?
CRESTOR SAI FDA:LTA MYYNTILUVAN hsCRP:N HOITOON
Brittiäinen AstraZeneca toteutti lääketutkimusprojektin nimeltään JUPITER. Tutkimusraportin otsikko oli Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive Protein (Rosuvastatiini ehkäisemään verisuonisairaustapahtumia miehillä ja naisilla, joilla on kohonnut CRP eli tulehdusarvo).
Tutkimuksen lähtöoletus: Tulehduksellisen biomarkkerin aiheuttaman herkän CRP:n noussut taso ennakoi sydän- ja verisuonisairauskohtauksia. Koska statiini laskee herkkää CRP:tä ja kolesterolia, tutkijat olettivat, että henkilöt, joilla on noussut herkän CRP:n arvo, mutta joilla ei ole korkea kolesteroli, voisivat hyötyä statiinilääkityksestä.
Tutkimuksessa satunnaistettiin 17 802 ilmeisen tervettä miestä ja naista, joilla ”paha kolesteroli” eli LDL oli 3.4 mmol/l tai alempi ja herkkä CRP 2.0 mg/l tai korkeampi, käyttä-mään 20 mg/vrk rosuvastatiinia tai lumelääkettä. Koehenkilöiden tilannetta seurattiin sydän- ja aivoinfarktien, sepelvaltimotautien ja verisuonisairauksien aiheuttamien kuolemien osalta.
Rosuvastatiinilla lääkittyjen henkilöiden LDL-arvo pieneni keskimäärin 50 % ja herkän CRP:n arvo 37 %. Tutkimusohjelman lopputulos oli, että ilmeisen terveet ihmiset, joilla oli valmiiksi matala LDL-kolesteroliarvo, mutta joilla oli kohonnut herkkä CRP, hyötyivät rosuvastatiinista. Heillä vakavat valtimotautikohtaukset vähenivät merkittävästi. Jupiter-tutkimus kesti vain 1.9 vuotta, joten sen perusteella on mahdotonta tulkita, mikä on statiinin vaikuttavuus ja haittavaikutukset pitkäaikaiskäytössä. Kuitenkin rosuvastatiinia käyttäneet henkilöt saivat jo näin nopeasti haittavaikutuksina selvästi enemmän uusia diabetessairauksia kuin lumelääkettä käyttäneet henkilöt.
Crestorin vuosimyynti junnasi vain 2.03:ssa miljardissa USD:ssa vuonna 2006, vaikka tavoitteena oli moninkertainen myynti. Patenttisuoja-aika juoksi kuitenkin koko ajan, joten aika oli rahaa. Valvontakomission (puh. joht. Sir Rory COLLINS) kanssa onnistuttiin sopimaan, että pidemmäksi ajaksi mitoitettu tutkimus lopetettiin jo vajaan kahden vuoden jälkeen. Nyt päästiin tekemään tutkimuksen loppuraportti äkkiä ja hakemaan Crestorille laajennettua myyntilupaa myös tulehduksen hoitoon. Temppu onnistui. Crestorin myynti lähti reippaaseen nousun ja oli jo 2009 noin 4.5 miljardia USD.
Jupiter-tutkimuksen tulokset julkaistiin 20.11.2008 The New England Jornal of Medicine-lehdessä. Amerikan elintarvikevirasto FDA oli antanut laajennetun myyntiluvan, mutta märehti yli kolme vuotta Jupiter-tutkimuksessa ilmennyttä statiinin aiheuttamaa diabetesriskiä. Se lähetti vasta 28.2.2012 lehdistötiedotteen, missä varoitettiin uusista diabeteksistä ja vanhojen diabetessairauksien pahenemisista statiinin takia.
Jupiter-tutkimuksessa ei kyetty kiistattomasti osoittamaan, ehkäisikö tulehduksen hoito itsenäisesti sairastumisia vai oliko LDL-kolesteroliarvon alentamisella joku merkitys. Tämän selvitys voitaisiin tutkia hoitamalla matalan LDL-kolesteroliarvon potilasryhmää pelkästään tulehdusta poistavalla lääkkeellä ja lumeryhmää lumelääkkeellä. Jos tulos olisi sama kuin Jupiter-tutkimuksessa, voitaisiin turha statiinilääkitys lopettaa. Tällaiseen tutkimukseen lääketeollisuus ei antaisi rahoitusta, koska tutkimuksen tulos voisi todistaa, että statiini olisi ollut vain VALELÄÄKE, millä huijattiin SATOJA MILJARDEJA. J
FDA hyväksyi Crestorille uuden käyttöalueen
Amerikan elintarvike- ja lääkevirasto FDA hyväksyi 8.2.2010 uuden käyttöalueen kolesterolia alentavalle lääkkeelle eli AstraZenecan Crestor-rosuvastatiinille potilailla, joilla on suurentunut riski saada sydänkohtauksia, vaikka tautia ei ole diagnosoitu. Uudella käyttöalueella vähennetään sydänkohtausten ja aivohalvausten todennäköisyyttä näillä henkilöillä, joilla kuitenkin voi olla sydäntapahtuman riski. Erityisesti tämä tarkoittaa yli 50-vuotiaita miehiä ja yli 60-vuotiaita naisia, joilla on kohonnut herkkä veren tulehdusarvo CRP (hsCRP > 2 mg/L), ja ainakin yksi perinteinen sydäntaudin lisäriski kuten tupakointi, korkea verenpaine, sukuhistoriassa ennenaikainen sydäntauti tai matala HDL-kolesteroli ”hyvä kolesteroli”.
POHDINTA
Herkän tulehdusarvon hsCRP:n alentaminen oli hyvin merkittävä tekijä ainakin AstarZenecalle, koska tämä Paul Ridkerin innovaatio toi miljardien vuosittaisen lisämyynnin.
En ole lääketieteen tohtori, enkä siis ota kantaa yksittäisten ihmisten hoitoon. Lääkäreiden soisi tietysti noudattavan parhaiden asiantuntijoiden suosituksia, ellei ole erityistä syytä poiketa niistä. Omien tietojeni mukaan JUPITER-tutkimuksesta huolimatta kohonnut hsCRP ei yksistään ole statiinilääkityksen aloittamisen aihe Atlantin kummallakaan puolella (eikä itse asiassa taida olla Aasiassakaan). Tästä todisteena AHA:n sekä ESC/EAS:n suositukset. Suomalaisetkaan eivät ole tehneet poikkeusta kansainvälisiin linjauksiin omissa Käypä hoito-katsauksissamme.
“Erityisesti tämä tarkoittaa yli 50-vuotiaita miehiä ja yli 60-vuotiaita naisia, joilla on kohonnut herkkä veren tulehdusarvo CRP (hsCRP > 2 mg/L),”
Eikös juuri tuo crp voinut juurikin kohota monissa muissa sairauksissa eli eikö pitäs sulkea muut sairaudet ensin pois ja sitten vasta alkaa syöttää statiineja?
Kuten todettua useampaan kertaan, CRP voi nousta hyvin monesta syystä (ravistan hihasta arvion että niitä on satoja). Miten suljettaisiin kaikki mahdolliset tekijät pois?
Toisaalta “syöttämispäätöstä” voitaisiin perustella sellaisilla tutkimuksilla, missä kyseistä kaikenkattavaa poissulkua ei myöskään ole tehty. Tätäkin näyttöä tosiaan on mutta ei ole vielä niin vahvaa että olisi suosituksissa saakka mukana.
PAULI
Olen samaa mieltä. Juttuni ydin olikin siinä,kuinka lääketollisuuden (AstraZeneca)tieteellisillä tutkimuksilla (Jupiter)voidaan FDA:n tukemana kerätä miljardit parempaan talteen. Kun lääkkeen patentti vanhenee (Crestorin patentti vanheni vuosi sitten) ja hinta tippuu 85-90 %, unohdetaan koko juttu.
Lääketieteen tutkimuksen uskottavuuteen tarvitaan huippuasiantuntijoiden apua. JUPITER-tutkimusta johti USA:n statiiniguru Paul Ridker ja “puolueettomana” valvojana oli Britannian statiiniguru Sir Rory Collins.
Juhani Knuutin sanoja lainaten “mielipiteiden pitää perustua tutkittuun tietoon”. Tässä mielessä JUPITER oli todella suuri tutkimus. Sisäänottoriteerit selvitti noin 80 000 ihmistä,mutta vain parikymmentä prosenttia ihmisistä vältti poissulkukriteerit. Näin suurta tutkimusta olisi kannattanut jatkaa ainakin sunnitellut 5 vuotta.
Rahan tekeminen oli kiireellisempää kuin pitkä tutkimus.
Miten sillä saadaan miljardit talteen jos suurin osa lääkäreistä noudattaa suosituksia, jotka eivät ole tutkimuksesta juuri moksiskaan? Ymmärräthän että keskeytyspäätös tehtiin eettisin perustein. Verrokkiryhmässä kuolleisuus oli sen verran suurta ettei olisi ollut syytä jatkaa sitä.
PAULI
Korkeasta iästäni johtuen en ymmärrä kommenttejasi.
Riskin muutos absoluuttisina prosentteina Jupiter-tutkimuksessa
Sepelvaltimotapahtumat Crestor-lääkityillä vähenivät 0.41 %
Sydän- ja verenkiertotapahtumat Crestorilla vähenivät 0.83 %
Ei kuolemaan johtaneet sydäninfarktit Crestorilla vähenivät 0.45 %
Kokonaiskuolleisuus Crestorilla väheni 0.55 %
Kuolemaan johtaneet aivohalvaukset Crestorilla vähenivät 0.04 %
Uudet diabetestapaukset Crestorilla lisääntyivät 0.61 %
Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida, vähentävätkö statiinit sydänkohtauksia ihmisillä, joilla on ”normaalit” kolesteroliarvot. Potilaita kerättiin yhteensä 89 890 aikavälillä 4.2.2003 – 15.12.2006. Heistä 72 088 ei kelvannut kokeisiin. Heistä 37 611 henkilöllä LDL-kolesteroli oli 3.4 mmol/l tai enemmän ja 25 993 henkilöllä herkkä CRP-arvo vähemmän kuin 2.0 mg/l. Suostumuksensa peruutti 3 948 henkilöä, diabetes oli 957:llä, kilpirauhasen liikatoiminta 349:llä, maksasairaus 305:llä, korkeat triglyseridiarvot 127:llä, ikähaarukan ulkopuolella oli 137, hormonikorvaushoito oli 144:llä ja syöpä viimeisen viiden vuoden aikana 140:llä ja muita syitä 856:lla.
Tutkimuksessa satunnaistettiin lopulta 17 802 ilmeisen tervettä miestä ja naista, joilla paha kolesteroli eli LDL oli 3.4 mmol/l tai alempi ja herkkä CRP 2.0 mg/l tai korkeampi, käyttämään 20 mg/vrk rosuvastatiinia tai lumelääkettä.
Tämä on tyypillinen esimerkki siitä, että kokeisiin kelpasi vain 20 % kerätyistä ihmisistä. Tavallisen lääkärin pitäisi siis osata sovittaa tämänkin kokeen tulokset myös niihin 80 %:iin, jotka eivät edes läpäisisi lääkekokeilun ”pääsykokeita”. Ei käy lääkäriä kateeksi.
Siis tutkimukseen haravoitiin tutkimukselle edulliset potilaat. Voidaan vain arvioida, miten epäeettistä on sovittaa tutkimukset meihin tähän tutkimuksiin sopimattomiin tavallisiin ihmisiin.
SE SIITÄ EETTISYYDESTÄ ! MIHIN TUTKITTUUN TIETOON PERUSTUU KÄSITYKSESI VERROKKIRYHMÄN SUURESTA KUOLLEISUUDESTA ? VERROKKIRYHMÄSSÄ KOKONAISKUOLLEISUUS OLI 0.55 % SUUREMPI KUIN CRESTOR-RYHMÄSSÄ.
KYLLÄ KAI LÄÄKÄRIT MÄÄRÄSIVÄT CRESTORIA hsCRP:N ALENTAMISEEN, KOSKA FDA:N LAAJENNETUN MYYNTILUVAN JÄLKEEN CESTORIN MYYNTI TEHDASHINNOILLA KAHDESSA VUODESSA NOUSI ASTRAZENECAN VUOSIKERTOMUSTEN MUKAAN 3.6 MILJARDISTA 5.7 MILJARDIIN. ASIAKASHINNOLLA NOUSU OLI NOIN 4 MILJARDIA. EI USA:SSAKAAN STATIINIA SAA ILMAN LÄÄKÄRIN MÄRÄYSTÄ.
Otetaanpa ihan raa’at lukuarvot ensisijaisesta päätetapahtumasta:
Rosuvastatiini – 142kpl
Lume – 251kpl
Kyseessä oli vieläpä muuten terveet ihmiset, joten tuo 109 tapahtuman ero keskimäärin 1,9 vuodessa oli sen verran suuri että tutkimus keskeytettiin. Loppuun asti jatkaminen olisi luultavasti tuottanut vähintään saman verran tapahtumia. Ainakin minun on vaikea nähdä, mitä hyötyä siitä olisi ollut.
Tutkimuksen oikeaoppinen soveltaminen käytäntöön on ihan perusjuttuja. Ei tätä tulosta saa tietenkään ulottaa sellaisiin ihmisiin, ketä ei ole tutkittu. Se, että statiineja on määrätty vuosi vuodelta enemmän johtuu monesta tekijästä. Kuten siitä että Jenkkilän väestö lihoo jatkuvasti ja siksi yhä suurempi altistuu haitallisille kolesteroliarvoille.
OK. Laskettiinko ensisijaisiksi päätetapahtumiksi Crestorin aiheuttamat diabetekset ? Tosin kuopiolaisten (Markku Laakso, Henna Cederberg ym.) tutkimuksen mukaan statiinin aiheuttamat diabetekset lähtevät reippaaseen nousuun vasta 3-4:n statiinivuoden jälkeen. Tarvitaan siis aikaa ennenkuin haiman betasolujen insuliinieritys vähenee “tarpeeksi”. Käsitykseni mukaan statiinin aiheuttama elimistön insuliiniresistenssi tulee nopeammin, mutta se yksinään ehkä riitä laukaisemaan diabetestä.
Statiinidiabeteksen nousukäyrä on linkin takana:
https://docs.google.com/viewer?a=v&pid=sites&srcid=ZGVmYXVsdGRvbWFpbnxsZWlub3V0cmlhaW5lbnxneDozZWNlMzdlNGY4ZGY2MTc4
Eikös diabetes ole myös samalla valtimotauti eli suomalaisiakin alkaa olla 0,5milj ko ryhmässä pre diabeetikot mukaanlukien ei hyvältä näytä,missä lienee vika?
Diabetes on hyvin kokonaisvaltainen aineenvaihdunnan sairaus, joka kyllä kiihdyttää merkittävästi jo alkanutta valtimotautia. Geneettiset tutkimukset kuitenkin osoittavat että jos geeneistä johtuen LDL on matala, edes diabetes ei saa aikaan kovin nopeasti kehittyvää valtimotautia.
Diabeetikoita on hirmuinen määrä ja syitä on myös paljon. Elämäntavat vaikuttavat kokonaisuutena, kuten myös perimä, ympäristö, jne.
Ensisijainen päätetapahtuma tarkoittaa sitä, mihin lääkettä testataan. JUPITERissa tapaukseksi laskettiin sydäninfarkti, aivohalvaus, ohitusleikkaus (tai pallolaajennus), sairaalahoitoa vaativa rintakipuoireilu tai sydänperäinen kuolema. Näitä yritettiin lääkkeellä vähentää ja erotus kertoi että se toimi. Noissa laskuissa ei ollut mukana diabetesta. Niiden raaka-arvot olivat: 270 (Rosuvastatiini) ja 216 (lume). Myöhemmin Ridker ja kumppanit tarkastelivat diabetesta tarkemmin ja nykyäänhän se tiedetään olevan yksi statiinilääkityksen mahdollisista haitoista. Tässä tosiaan myös professori Laakso on kansainvälisestikin meritoitunut tutkija.
Amerikan Paulin (Paul Ridker) ja kumppaneiden tarkastelu AstraZenecan JUPITER-tutkimuksen perusteella on vähän hassu. Jupiter kesti 1.9 vuotta.
Laakson ja kumppaneiden tutkimuksen mukaan statiinidiabetes alkoi lisääntyä nopeasti vasta noin neljän statiinivuoden jälkeen.Jupiter olisi kannattanut viedä loppuun asti eli vielä kolme vuotta lisää. Olisi saatu oikeampi näyttö.
Tämä asia sattuu olemaan minulle tuttu.Silloinen sydänliiton ylilääkäri Mikko Syvänne esitelmöi reilu vuosi sitten ja puhui “Ridkerin suulla”. Minä rakkikoirana kerroin tästä Laakson 3-4:stä vuodesta.
Laakso oli paikalla eikä korjannut minua. Ei kyllä Mikkokaan jatkanut asiaa.
Eri tutkimukset ovat eripituisia ja jokaisessa pyritään vastaamaan hieman eri kysymykseen. Näistä muodostetaan pikkuhiljaa kokonaiskuva. Tämä kaikki kuuluu tieteelliseen prosessiin. JUPITERin tavoite ei ollut selvittää diabeteksen esiintyvyyttä.
PARI KYSYMYSTÄ – MITEN PAULI KOMMENTOI ?
Miksi HYKS:in vastuualueella sydäninfarktit lisääntyvät, vaikka kolesterolimittari vain värähti aikavälillä 2007-2012 ?
https://docs.google.com/viewer?a=v&pid=sites&srcid=ZGVmYXVsdGRvbWFpbnxsZWlub3V0cmlhaW5lbnxneDoxYmE5MmE0ZDg3NGQzN2E1
Sain tilaisuuden keskustella vuosi sitten tästä asiasta naamatusten Pekka Puskan ja Mika Laineen kanssa sekä puhelimitse Markku S Niemisen kanssa. Heidän kommenttinsa olivat ystävällisiä mutta ristiriitaisia.
Toinen ihmetyksen aihe on Pohjois-Pohjanmaan sairaanhoitopiiri. Teillä oli viime vuosikymmenellä turhan paha trendi infarktien ilmaantuvuudessa. Erityisesti alle 65 vuotiden naisten tilanne oli synkkä. Mikä vaivaa Oulun seutua ?
https://docs.google.com/viewer?a=v&pid=sites&srcid=ZGVmYXVsdGRvbWFpbnxsZWlub3V0cmlhaW5lbnxneDo3ZGVkYWE5OGJlMzIzNjAw
Valitettavasti näillä tiedoilla syitä on mahdotonta kommentoida. Väestöjen keskiarvoja tarkasteleva tieto on luonteeltaan nk. ekologista näyttöä. Kysymyksiisi vaadittaisiin vähintään epidemiologisen tason aineistoa, missä olisi jokaisesta yksilöstä mahdollisimman paljon tietoa. Vähintään ikä, sukupuoli, verenpaine, diabetes (on/ei), tupakointi, lääkitykset jne. Tällöin voitaisiin tehdä monimuuttuja-analyyseihin perustuvia tarkempia arvioita selittävistä tekijöistä.
Minullahan on tarkoituksena näin väitöksen jälkeen suuntautua väestötason tutkimukseen, joten ehkäpä jonain päivänä osaan vastata paremmin 🙂
Ok. Olen samaa mieltä. Näistä keskiarvoista saa esille vain trendejä. Ja nämä keskiarvokäyrätkin pitäisi vakioida.
Ikäviipaleittain ja sairaanhoitopiireittäin trendejä THL:n tilastoista sai esille vielä keväällä 2015. THL alkoi kesällä 2015 kehittämään järjestelmäänsä, mutta homma jäi levälleen. Olen yrittänyt viime päivinä saada uuteen projektiini muutamia tilastoja sähköpostitse, mutta minut ohjataan luukulta toiselle jatkuvasti.
Nämähän ovat tosiaan THL:n heiniä. Ikävä kyllä nämä säästötalkoot ovat syöneet myös heidän budjetistaan valtavia siivuja ja kokonaisia osastoja on jouduttu ajamaan alas. Toivotaan että tästä suosta noustaisiin pian.
Onnea projektiisi! 🙂