Valtimotaudin alku ja juuri – Osa 1.

Olen kirjoitellut muutamia kirjoituksia kolesteroliin liittyen tässä blogissa ja muutamissa muissa paikoissa. Aikaisempi kirjoitukseni verisuonen kalkkeutumisesta on yksi blogini luetuimpia; suuret kiitokset siitä kaikille kiinnostuneille! Myös haastatteluni Sfääri-ohjelmassa ylsi pitkäksi aikaa HSTV:n katsotuimpien joukkoon. Näistä on herännyt paljon kysymyksiä ja hyvää keskustelua. Itse koen asian erittäin tärkeäksi ja aina kun aikataulut antavat periksi keskustelen aiheesta mielelläni. Näen tämän osana aloittelevan tutkijan työtä – onhan yliopistojen lakisääteisenä tehtävänä ‘yhteiskunnallinen vaikuttaminen’. Palkkani on viime kädessä peräisin verorahoista, joten minulla on myös velvollisuus jakaa tietoa takaisin aiheesta, jonka parissa työskentelen.

Jaarittelut sikseen. Yksi parhaista kysymyksistä on se, mikä siinä kolesterolissa oikein mättää? Minkä ihmeen takia elimistö tuottaa sellaista tavaraa, joka on meille loppujen lopuksi jopa haitallista? Kolesterolin vaikutuksen kieltäjät (kolesterolidenialistit) saattavat joskus esittää sellaisiakin väitteitä, että LDL jollakin tavalla ”korjaa jotain” valtimon seinämässä. Kuinka se siis voisi olla haitallista? Onko tälle väittämälle teoreettista pohjaa?

Tämän kirjoituksen tarkoituksena on antaa mahdollisimman yleistajuinen katsaus siihen, mikä on lopullinen syy sille miksi kolesteroli on elimistölle joissakin tilanteissa ongelmallinen. Näkökulma nojaa tälläkin kertaa puhtaasti perusbiologiaan. Lääke- yms tutkimuksia ei tarvita tämän kysymyksen tarkasteluun. Itse asiassa tutkijoiden konsensus LDL-kolesterolin syytekijävaikutuksesta oli selvä jo vuonna 1986, kun ensimmäinen statiini-tyyppinen kolesterolilääke sai myyntilupansa vasta seuraavana vuonna. On siis turha väittää, että kolesterolitutkimus liittyisi kiinteästi aina vain lääkkeisiin.

Aluksi lyhyt kertaus kolesterolin tehtävästä elimistössä. Sehän on elämälle välttämätön molekyyli, jota käytetään niin soluseinän, hormonien kuin sappihappojenkin valmistuksessa. Tunnetaan useita geenimutaatioita, joissa kolesterolin valmistus kaikissa elimistön soluissa ei toimi. Seurauksena voi olla heti alkion kehityksen pysähtyminen tai vähintäänkin vakavia kehityshäiriöitä. Näistä tunnetuin on nk. Smith-Lemli-Opitz-oireyhtymä, joka ilmenee monenlaisina käyttäytymishäiriöinä tai epämuodostumina.

Useimmin terveyskeskustelu pyörii nimenomaan veressä kiertävän kolesterolin ympärillä, mikä on peräisin maksasta. On erittäin tärkeää huomata, että se muodostaa vain murto-osan koko kehon tuottamasta kolesterolista. Ihmisestä tällaisen synteesin mittaaminen on vaikeaa mutta epäsuorien määritysten perusteella voidaan arvioida että sen osuus olisi vain n. 5-10% koko kehon tuotannosta. Tähän kun lisätään arvio siitä että (lisämunuaisen ydintä lukuunottamatta) maksan ulkopuoliset kudokset pystyvät hyödyntämään vain häviävän pienen osan veren kolesterolista, voidaan todeta että sen merkitys koko kehon normaalille toiminnalle ei voi olla kovin suuri.

Johtopäätöstä tukevat havainnot luonnonkansoista ja muista nisäkäslajeista (kts kuva), joilla veren kokonaiskolesterolipitoisuus on nykyiseen länsimaiseen ihmiseen verrattuna äärimmäisen pieni. Toisaalta molekyylibiologiset tutkimukset viittaavat siihen että ihmisen LDL-hiukkasia verestä poimivat reseptorit toimivat parhaiten kun pitoisuus on jopa alle 1 mmol/l (nykyinen suositus on pitää LDL alle 3 mmol/l) ja tällaisia lukemia mitataan sikiövaiheen ihmisiltä.

 

(Kuvan lähde)

Näyttää siis siltä, että nykyään (varsinkin länsimaissa) kannamme jatkuvasti Homo Sapiens-lajille epätyypillisen paljon kolesterolia veressämme. Olen kuitenkin aikaisemmin kirjoittanut myös siitä, että varsinaiseen valtimotaudin sairastumisriskiin vaikuttaa moni muukin tekijä eikä riski nouse lineaarisesti heti pitoisuuden 1 mmol/l jälkeen.

Kolesteroli kuitenkin on välttämätön osa valtimotaudin kehittymistä.

Alussa mainittu hyvä kysymys kuuluukin: miksi?

Aikoinaan valtimotautia pidettiin passiivisena kolesterolin kerääntymissairautena. Ajateltiin, että se vain pikkuhiljaa varastoituu sellaisenaan verisuonten seinämiin ajan myötä. Nykyään kuitenkin tiedetään, että valtimotauti on aktiivinen tulehdussairaus, joka jollakin tavalla johtuu kolesterolista (käyn läpi syy-seuraussuhdetta tässä useamman vuoden takaisessa vieraskirjoituksessani) eikä pääse paranemaan.

Vuosien varrella valtimotaudin perimmäiseksi syyksi on epäilty monia asioita (kts. viitteistä D. Steinbergin katsaus historiaan) aina mekaanisesta vauriosta bakteereihin. Kolesteroli – erityisesti LDL-kolesteroli on ollut näistä vain yksi muiden joukossa. Vuonna 1995 yhdysvaltalaiset valtimotautitutkimuksen jättiläiset Kevin Jon Williams ja Ira Tabas julkaisivat massiivisen katsausartikkelin, missä he kävivät läpi 240 siihen asti merkittävintä tutkimusta erilaisista syytekijöistä. Tarkoituksena oli selvittää, mikä mekanismi olisi paitsi välttämätön, myös yksinään riittävä valtimotaudin käynnistämiseksi. Heidän lopputuloksensa oli, että kaikkein todennäköisin alkusyy on LDL-hiukkasten takertuminen valtimon seinämään. Tämä oli tieteellinen hypoteesi, joka kantoi nimeä ‘response-to-retention’ (karkeasti suomentaen ‘vaste tarttumiselle’), joka heidän mukaansa oli selitysvoimaisempi kuin siihen saakka suositumpi ‘response-to-injury’-hypoteesi (‘vaste vaurioon’). Jälkimmäinen sisälsi ajatuksen siitä että valtimon seinämässä tulisi olla joku vaurio, joka käynnistää tautiprosessin. Heidän johtopäätökselleen oli hyvin paljon vahvoja viitteitä, jotka olivat vielä vahvistuneet vuoteen 1998 mennessä mutta lopullinen varmuus jäi puuttumaan.

Sitten kuvioihin astui ruotsalainen tutkijalääkäri Jan Borén.

Borén oli tehnyt 80-90-lukujen taitteessa jonkin verran molekyylibiologisia tutkimuksia LDL-hiukkasen tärkeimmällä kantajaproteiinilla, eli apolipoproteiini B:llä (apoB). Lopulta hän päätyi kehittämään verrattaen yksinkertaisen menetelmän tuon proteiinin rakenteen muokkaamiseksi eli mutatoimiseksi.

Kaikki proteiinit, kuten apoB, koostuvat aminohapoista. Mutaatio tarkoittaa tässä tapauksessa sitä että osa näistä rakennuspaloista vaihdetaan toiseksi.

Soveltamalla aikaisemmin kehitettyä menetelmää apoB-proteiiniin, vuonna 1998 Borén onnistui kumppaneidensa kanssa tekemään kaksi merkittävää löytöä. Ensinnäkin hän löysi proteiinista juuri ne aminohapot, jotka ovat välttämättömiä sen tunnistamiselle. Toisin sanoen, kun niitä muutetaan, vastaanottajaproteiini (reseptori) ei enää tunnista LDL-hiukkasta ja ne jäävät pyörimään verenkiertoon. Tällaisia muutoksia tavataan myös joillakin ihmisillä ja se aiheuttaa perinnöllisesti kohonnutta LDL-pitoisuutta.

Pari kuukautta myöhemmin samassa, erittäin arvostetussa Journal of Clinical Investigation-lehdessä julkaistiin Borénin jatkotutkimus. Siinä hän teki mutaatioita apoB-proteiinin toiseen kohtaan, jonka epäiltiin vaikuttavan siihen että LDL-hiukkanen takertuu valtimoiden seinämässä olevaan nk. proteoglykaaniverkkoon. Hän onnistuikin löytämään siitä vastaavat aminohapot ja koeputkiolosuhteissa osoitti, että niiden mutaatio johti siihen ettei LDL-hiukkanen tarttunut proteoglykaaniin. Tärkeä huomio oli myös se, ettei tämä mutaatio vaikuttanut millään tavalla LDL-reseptorin kykyyn tunnistaa hiukkasta.

Nyt Williamsin ja Tabasin vuonna 1995 esittämä väite voitiin lopullisesti testata. Voitaisiinko nämä tulokset toistaa elävillä eläimillä ja mikä on vaikutus valtimotaudin kehittymiseen?

Borén kumppaneineen ryhtyivät töihin. He ottivat käyttöön koe-eläiminä tutun hiiren. Tutkijoilla oli tiedossa, miten sille saadaan aikaan merkittävä valtimotauti ja hiiren geenejä pystyttiin jo muokkaamaan. Tutkijat pelasivat varman päälle ja siirsivät hiirille ihmisen apoB-geenin. Käyttäen Borénin kehittämää mutaatiotekniikkaa, hiiren tuottamaa ihmisen apoB-proteiinia muokattiin siten että siltä puuttui kyky tarttua proteoglykaaniin mutta LDL-reseptori tunnisti sen normaalisti.

proteoglykaani_sijainti_ja_rakenne

Proteoglykaaniverkon rakenne ja sijainti valtimon seinämässä

Tulokset julkaistiin vuonna 2002 maailman arvostetuimmassa tiedelehdessä, Naturessa. Niistä nähtiin, että jos LDL-hiukkanen ei tartu valtimon seinämään, valtimotautia ei pääse muodostumaan huolimatta siitä että veressä kiertää normaaliin verrattuna jopa lähes 100-kertainen määrä LDL-kolesterolia. Hiiristä tuli parin vaivaisen aminohapon muutoksella immuuneja valtimotaudille. Mitään muuta ei tarvittu.

Response-to-retention hypoteesi oli osoitettu oikeaksi.

Ilmiö voidaan varmentaa myös erittäin tehokkailla elektronimikroskoopeilla. Jälleen on selvää, ettei tällaista tutkimusta voitaisi koskaan tehdä ihmisellä joten tutkijat ovat käyttäneet kaniineja selvittämään LDL-hiukkasten kulkeutumista verisuonissa. Niiden valtimoiden seinämät ja lipoproteiinit ovat rakenteeltaan hyvin samankaltaiset, kuin ihmisellä. Eräässä tärkeässä tutkimuksessa amerikkalaisen huippuyliopisto UCLA:n tutkijat pistivät suoraan kaniinien verenkiertoon ihmisen LDL-hiukkasia ja tarkastelivat niiden kertymistä proteoglykaaniverkkoon. Se näyttää lähes 100 000-kertaisella suurennoksella tältä:

ldl_intimassa

Kyseinen tutkimus antoi myös viitteitä siitä että tarttuessaan verkkoon, LDL-hiukkaset voivat sulautua toisiinsa muodostaen suurempia hiukkasia. Tämä perustuu siihen, että joissakin paikoissa löydetään palleroita joiden läpimitta on suurempi kuin LDL-hiukkasilla keskimäärin. Tätä on tutkittu sen jälkeen runsaasti ja hiukkasten fuusiosta tiedetään jo paljon. Hauskana seikkana mainittakoon, että aikaisemman elektronimikroskooppitutkimuksen hiirillä toteutetussa jatkotyössä saman ryhmän tutkijat onnistuivat sattumalta nappaamaan kuvan fuusioituvista LDL-hiukkasista (otin vapauden värjätä alkuperäisen julkaisun valkoisen nuolen punaiseksi selkeyden vuoksi):

ldl_fuusio_intimassa

Nykyään ajatus LDL-hiukkasten takertumisesta valtimon intimakerroksen sidekudosverkkoon valtimotaudin välttämättömänä ensitapahtumana on vakiintunut tutkijoiden keskuudessa. Mitään parempaa ja/tai selitysvoimaisempaa hypoteesia ei ole keksitty eikä siihen ole ollut tarvettakaan, sillä tämä teoria selittää erinomaisesti kaikki perusbiologiset havainnot sairauden ensivaiheista.

Tämä ei kuitenkaan ole koko tarina. Tästä nimittäin lähtee vasta homma käyntiin. Jumittuneet LDL-hiukkaset ovat elimistön puolustussoluille ”väärä asia väärässä paikassa” ja sellaiset tulee siivota pois. Ajan myötä ne vieläpä hapettuvat monien tekijöiden vaikutuksesta, mikä saa tulehdussolut tarttumaan niihin paljon suuremmalla voimalla. Mutta miksi solut eivät vain siivoa juuttuneita LDL-palleroita pois ja sillä siisti? Mikä on perimmäinen syy tulehduksen pitkittymiselle?

Vastaus liittyy suoraan kolesterolimolekyylin fysikaalis-kemiallisiin ominaisuuksiin. Vastoin yleistä väärinkäsitystä, kolesteroli ei suinkaan ole ”pehmeää ainetta” – ainakaan äärimmäisen pienessä mittakaavassa. Tästä lisää osassa 2.

TL;DR:

Yhteenveto:

  • Tieteellinen tutkimus viittasi jo vuonna 1995 siihen, että ainoa välttämätön ja yksistään riittävä tapahtuma valtimotaudin käynnistymiselle on ”pahan” LDL-kolesterolihiukkasen tarttuminen valtimon seinämän sidekudosverkkoon
  • Hypoteesi vahvistui, kun tutkijat onnistuivat siirtämään ihmisen kolesterolikuljettajageenin (apoB) hiirelle ja muuttamaan sitä vain niin vähän, ettei tämä sitoutuminen ollut mahdollista. Hiiristä tuli pienenpienellä muutoksella immuuneja valtimotaudille
  • LDL-hiukkasten takertuminen ja kerääntyminen valtimon seinämän sidekudosverkostoon voidaan nähdä myös elektronimikroskoopilla

Lähteitä:

kolesterolin perusfysiologia:

Dietschy JM, Turley SD, Spady DK (1998) Role of liver in the maintenance of cholesterol and low density lipoprotein homeostasis in different animal species, including humans. J Lipid Res. 1993 Oct;34(10):1637-59.

Kolesterolin optimaalisista pitoisuuksista (ja paljon muustakin):

Brown MS, Goldstein JL. (1986) A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science. 1986 Apr 4;232(4746):34-47.

Edellisen lisäksi uudempaa mittaustulosta sikiöiden kolesteroliarvoista:

Nagasaka H, Chiba H, Kikuta H, Akita H, Takahashi Y, Yanai H, Hui SP, Fuda H, Fujiwara H, Kobayashi K. Unique character and metabolism of high density lipoprotein (HDL) in fetus. Atherosclerosis. 2002 Mar;161(1):215-23.

Averna MR, Barbagallo CM, Di Paola G, Labisi M, Pinna G, Marino G, Dimita U, Notarbartolo A. Lipids, lipoproteins and apolipoproteins AI, AII, B, CII, CIII and E in newborns. Biol Neonate. 1991;60(3-4):187-92.

Vertailukuvan lähde:

Hochholzer W, Giugliano RP. Lipid lowering goals: back to nature? Ther Adv Cardiovasc Dis. 2010 Jun;4(3):185-91

 

31 Comments

  1. Olli Salmela sanoo:

    Tämä juttu ei taida olla sopusoinnussa rasva ja kolesteroli oppien kanssa.

    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27680091

    1. Pauli sanoo:

      Huomaathan, että tuo tutkimus ei myöskään ole sopusoinnussa sen kanssa että tupakointi olisi vaarallista? Tuo on esimerkki nk. ekologisesta tutkimuksesta, missä ihmisyksilöiden sijaan tarkastellaan kokonaisten väestöjen keskiarvoja. Ymmärrät varmasti, miten paljon sekoittavia tekijöitä tällaiseen lähestymistapaan sisältyy. Ekologiset tutkimukset ovat joissakin tapauksissa ihan hyviä sillä ne on helppo ja halpa toteuttaa. Niiden avulla voidaan muodostaa hyviä tutkimushypoteeseja jatkotöille. Puutteistaan huolimatta niitä kuitenkin pidetään erittäin alhaisen tason todistusaineistona minkään asian puolesta.

      1. Olli Salmela sanoo:

        Kiitosta vastauksesta.

        Ancel Keysin seittämän maan tutkimus joka käsitti rasvan ja sydänkuolleisuuden niin täydestä on mennyt vuos kymmeniä.

        Onko Suomesta tilastoa sydänmpotilaitten kolesteroli historiasta?

        1. Pauli sanoo:

          Seitsemän maan tutkimus (7C) ei ollut ”puhtaasti” ekologinen sellaisena kuin ne nykyään ymmärretään. Ancel Keys periaatteessa keksi kohortti- ja ekologiset ravitsemustutkimukset ja 7C oli niistä ensimmäinen esimerkki. Siinä kyllä lopputuloksia tarkasteltiin aina väestön keskiarvona mutta varsinaisessa seurannassa oli käytössä ihmisten yksilöllistä dataa. Näinollen se oli ikään kuin ekologisen- ja kohorttitutkimuksen välimuoto. Siitähän julkaistaan seurantoja vielä tänäkin päivänä. Toki tuo on vain yksi osa tutkimustiedon kokonaismassaa, eikä tosiaan yksinään sieltä näytön vahvimmasta päästä.

          Suomalaisten kolesteroliarvoja seuraa mm. säännöllisesti toteutettava Finriski-tutkimus. En tosin ole varma, onko niissä koskaan otettu sillä tarkkuudella että olisi katsottu jo sairaustuneiden ihmisten kolesteroliarvoja ajan funktiona.

  2. Ripsu sanoo:

    Apua, ei olisi pitänyt lukea! Mulla on kolesterolit kaikesta huolimatta olleet aina koholla (ldl 4,5), joten eikö siis ole mitään keinoa välttää valtimotautia?! Statiineja en pysty fibromyalgian takia käyttämään (ei kiitos lisäkipuja), ja ruokavalio ja liikunta ei sitä tuon alemmaksi ole koskaan laskenut. Tosin mulla on kyllä hdl 1,46 ja triglyt 0,62, matala verenpaine, sokeriarvot kunnossa enkä tupakoi, joten ehkä selviän seitsemänkymppiseksi??

    1. Pauli sanoo:

      Minulla ei ole pätevyyttä antaa kenellekään yksilöllistä lääketieteellistä neuvontaa ja vaikka olisikin, internet on siihen väärä paikka. Toivottavasti ymmärrät. Jos asia pahasti vaivaa, toivon mukaan löydät asiansa osaavan ammattilaisen, kenen luona pääset käymään.

      Ihan yleisellä tasolla muistuttaisin kuitenkin, että sairastumisen määrää aina lopulta elinikäinen altistuminen kaikille riskitekijöille. Jos joku on huonosti, muihin panostamalla voi edelleen vaikuttaa asiaan hyvinkin merkittävästi.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista. Pakolliset kentät on merkitty *