Valtimotaudin alku ja juuri – Osa 2.

Kirjoitussarjan ensimmäisessä osassa käytiin läpi valtimotaudin kaikkein ensimmäinen, välttämätön vaihe – LDL-kolesterolin juuttuminen valtimon seinämään. Se antaa koko prosessille alkusysäyksen. Tässä osassa jatketaan siitä, mikä tuota prosessia viimekädessä pitää käynnissä. Toisin sanoen, jos LDL:n juuttuminen on valtimotaudin alku, mikä on se ylläpitävä juuri?

LDL-hiukkasten takertuminen voidaan rinnastaa tikun juuttumiseen sormeen – väärä asia on väärässä paikassa väärään aikaan. Tämä laukaisee tulehdusreaktion, jolla elimistö pyrkii poistamaan “vierasesineen”. Tässä tapauksessa se tarkoittaa sitä että tulehdussolut (nk. makrofagit) syövät LDL-hiukkasia ja täyttyvät rasvamolekyyleistä sekä kolesterolista. Niistä muodostuu nk. vaahtosoluja (engl. ‘foam cell’ niiden pullean ulkonäön vuoksi). Solut eivät pysty sulattamaan syömäänsä kolesterolia, joten ateriasta eroon pääsemiseen on kolme vaihtoehtoa:

  1. solu mönkii ulos seinämästä kolesterolikuormansa kanssa
  2. solu luovuttaa kolesterolin toiselle kantajalle: “hyvä kolesteroli”, eli HDL-hiukkaselle
  3. solu kuolee ja vapauttaa syömänsä kolesterolin valtimon seinämään

Ensimmäisestä vaihtoehdosta on kirjallisuudessa hyvin vähän näyttöä. Toistaiseksi vaikuttaakin siltä, että vaahtosolut ovat yksinkertaisesti niin pulleita, etteivät ne pääse liikkumaan. Todennäköisesti tärkein siivousmekanismi onkin se, että HDL-hiukkaset tyhjentävät vaahtosolut ja kuljettavat niiden sisältämän kolesterolin verenkierron kautta maksaan eritettäväksi ulosteen mukana pois kehosta.

Edellä kuvattu prosessi on osa elimistön normaalia toimintaa. Vaahtosolujen kertyminen verisuonen intimakerrokseen näkyy mikroskooppisena rakenteena, jota kutsutaan rasvajuovaksi (engl. ‘fatty streak’). Niitä nähdään jo pienillä vauvoilla mutta niitä tulee ja menee läpi koko elämän. Ongelmia syntyy vasta sitten kun rasvajuova ei pääse paranemaan – se kasvaa ja tulehdusreaktio jää päälle. Puhutaan kroonisesta tulehduksesta.

Kokonaisuutena, kaikki syyt valtimon tulehduksen kroonistumiseen ovat äärimmäisen monimutkaiset. Kokonaisen ihmisen tasolla voidaan sanoa, että nk. klassiset riskitekijät (tupakointi, kohonnut kolesteroli ja verenpaine sekä diabetes) kaikki vaikuttavat siihen omalta osaltaan (ne vaikuttavat myös siihen, miten helposti LDL-hiukkaset pääsevät tunkeutumaan valtimon seinämään). Tarkat solu- ja molekyylitason mekanismit olivat kuitenkin pitkään tuntemattomia. Alentamalla LDL-pitoisuutta voidaan valtimotautiplakit saada vetäytymään mutta täydellistä parantumista ei ole saatu aikaan. Miksi ei? Miksi tulehdus on niin sitkeä, ettei siitä päästä eroon?

Yksi keskeisimmistä syistä palautuu jälleen kolesteroliin. Tarkemmin ottaen suoraan sen fysikaalis-kemiallisiin ominaisuuksiin.

Kuten edellisessä osassa totean, veressä kiertävä kolesteroli on peräisin maksasta. Se pakataan ensin nk. VLDL-hiukkasiin, joista otetaan rasvahapot (triglyseridit) pääasiassa lihaksiin ja rasvakudoksiin lipoproteiinilipaasin toimesta (kts. kuva alla). Jäljelle jää suurimmaksi osaksi kolesterolia sisältävä LDL-hiukkanen. Tämä on yksinkertaistus, sillä prosessi on luonteeltaan jatkumo ja veressä kiertää koko ajan eri kokoisia hiukkasia eri vaiheissa. Olennaista kuitenkin on se, että kolesteroli tarvitsee kaikissa vaiheissa kantojärjestelmän, sillä se ei liukene vereen.

ldln-kierto

Ääääärimmäisen karkeasti yksinkertaistettu kuvaus kolesterolin kierrosta elimistöstä. Kuvasta puuttuu mm. HDL-kierto kokonaan mutta sen myötä kuvasta olisi tullut liian sekava. Ehkä siitä enemmän toisessa kirjoituksessa.

Ihmisen veren nestemäinen osuus eli veriplasma on yli 90-prosenttisesti vettä. Siihen siis liukenee parhaiten vesiliukoiset molekyylit. Kolesteroli puolestaan on rasvaliukoinen ja jos sen pitoisuus vesipitoisessa ympäristössä ylittää tietyn kynnyksen, se alkaa saostua. Rasvapohjaiset aineet mielletään usein pehmeiksi tai vahamaisiksi aineiksi, kuten öljyt. Tämä ei kuitenkaan aina pidä paikkaansa – varsinkaan äärimmäisen pienessä mittakaavassa. Kolesterolimolekyyli on erittäin jäykkä ja vahva rakenne (siksi elimistö ei pysty hajottamaan sitä) ja saostuessaan se muodostaa teräviä kiteitä. Alla olevassa kuvasarjassa nähdään, miten kolesterolin tilavuus kasvaa moninkertaiseksi sen sakkautuessa ja mikroskooppikuvat paljastavat muodostuvat kiteet.

kolesterolikiteet_tilavuuslaajentuminen

(Kuvan lähde)

Kolesterolin kiteytyminen ei ole mikään uusi tieto. Tiettävästi historian ensimmäiset kuvaukset pitkälle kehittyneen valtimotautiplakin sisältämistä kolesterolikiteistä ovat peräisin ”modernin patologian isänä” tunnetun Rudolf Virchowin (1821 – 1902) tutkimuksista. Hänen vuonna 1863 julkaisemansa historiallinen klassikkoteos Cellular Pathology sisältää seuraavat havainnot:

virchow_s-399

Virchowilla oli hämmästyttävä intuitio, sillä hän arveli jo 150v sitten, että tulehdus oli keskeinen valtimotautiplakin repeytymiseen johtava tekijä.

Ensimmäiset mekanistiset havainnot kolesterolikiteiden kehittymisestä teki venäläissyntyinen ja sittemmin Saksaan työskentelemään siirtynyt Nikolay Nikolaevich Anichkov (saksalaisittain Anitschkow) vuosien 1913-1933 paikkeilla. Hän oli kiinnostunut sydämen tulehdusmuutoksista ja tutkimukset johtivat merkittäviin varhaisiin löydöksiin.

Anitschkow otti tarkasteluun tuolloin vallalla olevan “proteiinimyrkytyshypoteesin”. Se perustui havaintoihin, joiden mukaan proteiinipitoisten ruokien syöminen aiheutti valtimotaudin. Tätä oli tutkittu mm. syöttämällä kaniineille lihaa, maitoa ja munia. Anitschkow ei ollut tyytyväinen tähän koejärjestelyyn ja hän alkoi huolellisesti etsiä ruokavaliosta sellaista välttämätöntä yksittäistekijää, joka rittäisi sairauden aikaansaamiseen. Pian hän päätyi kananmuniin, sitten niiden keltuaisiin ja lopulta itse kolesteroliin. Yksi tärkeimmistä löydöistä tehtiin tutkimuksessa, missä Anitschkow syötti kaniineille auringonkukkaöljyä. Hän jakoi ne kahteen ryhmään, joista toiset saivat pelkkää öljyä ja toiset öljyä, mihin oli liuotettu kolesterolia. Anitschkow toteutti useita erilaisia kokeita tällä järjestelyllä ja huomasi että kolesterolia syövät jänikset todella saivat ihmisen valtimotautia muistuttavia muutoksia valtimoihinsa – vertailuryhmän kaniinit eivät. Hän myös huomasi, että kun kolesteroliruokinta lopetettiin, valtimot palasivat ennalleen. Tässä yksi hänen varhaisista piirroksistaan mikroskooppikuvaan pohjautuen:

anitschkow_1

Huomaa kuvassa keskellä olevat neulamaiset kolesterolikiteet. Piirroksessa on kuvattu myös monia muita epätavallisia muutoksia, kuten vaahtosoluja. Kaniinit olivat olleet normaalilla ruokavaliollaan 101 päivää. Anitschkow toisti vielä kokeensa siten, että antoi kaniinien syödä niille tavallista ruokaa yli kaksi vuotta. Tällöin hänen havaintonsa olivat seuraavanlaiset:

anitschkow_2

Lähes kaikki patologiset muutokset olivat hävinneet mutta kudoksissa näkyi edelleen piikkimäisiä kolesterolikiteitä.

Anitschkowin tulokset olivat jälkeenpäin katsottuna mullistavia. Hän julkaisi pitkän listan tieteellisiä artikkeleita niin saksaksi kuin englanniksikin aikansa arvostetuimmissa tiedelehdissä. Silti aikalaiset suhtautuivat niihin suurella varauksella. Yksi päivänselvä kritiikin aihe oli että kaniinit ovat kasvissyöjiä eivätkä siten normaalisti saa ravinnostaan lainkaan kolesterolia. Kriitikot huomauttivat myös, että Anitschkowin koejärjestelyissä kaniinien veren kolesterolipitoisuus nousi epärealistisen korkealle. Tähän liittyen ongelmia muodostui myös siitä, etteivät muut onnistuneet toistamaan Anitschkowin tuloksia. Tämä johtui siitä että niissä tutkimuksissa käytettiin sekasyöjiä (rotat) tai lihansyöjiä (koirat) jotka käsittelevät kolesterolia tehokkaammin kuin jänikset. Alan tutkijat luottivat vakaasti vallitsevaan käsitykseen, jonka mukaan valtimotauti oli yksinkertaisesti pysäyttämätön ikääntymiseen liittyvä rappeuma. Sitä taustaa vasten tuntui käsittämättömältä, että edes eläimelle voitaisiin aiheuttaa selainen nopeutetulla aikataululla.

Itse asiassa Anitschkow onnistui vastaamaan tieteellisillä kokeillaan kaikkiin kriitikoidensa esittämiin haasteisiin. Hän osoitti että pienempikin määrä kolesterolia riitti saamaan kaniineilla valtimotaudin – se vain kesti kauemmin. Hän myös osoitti, että vaikka kaniini söi itselleen lajityypillistä ravintoa, toisesta kaniinista siirretty kolesterolipitoisempi veri riitti aiheuttamaan valtimotaudin. Hän myös huomautti esim. koirien tehokkaammasta kolesterolinkäsittelyjärjestelmästä.

Nämä eivät vakuuttaneet Anitschkowin aikalaisia ja hänen havaintonsa jäivät vähälle huomiolle pitkäksi aikaa. Kolesterolitutkimuksen historiasta kirjan kirjoittanut professori Daniel Steinberg (kts. viitteet) epäileekin, että mikäli tiedeyhteisö olisi heti hyväksynyt Anitschkowin tulokset, kiista kolesterolin merkityksestä olisi ratkennut 30v aikaisemmin ja hän olisi luultavasti saanut Nobelin palkinnon.

Noh, mutta takaisin niihin kolesterolikiteisiin.

Niitä havaittiin siis jo 100v sitten. Vielä 90-luvulla tutkijat kuvasivat pitkälle kehittyneissä valtimotautiplakeissa kolesterolikiteitä. Niiden havaittiin puhkovan plakkien seinämiä ja joskus jopa lähtevän liikkeelle verenkiertoon (nk. kolesteroliembolia). Kaikkia havaintoja yhdisti tieto siitä että ne tehtiin taudin loppuvaiheissa kun se oli edennyt jopa kymmeniä vuosia. Menetelmät kiteiden havaitsemiseksi olivat myös puutteelliset. Itse asiassa kolesterolia ei suoraan koskaan havaittu mikroskooppinäytteissä, sillä leikkeiden käsittelyyn käytettävät reagenssit liuottivat kolesterolin pois. Kiteet tunnistettiin niiden jälkeensä jättämistä aukoista (engl. ‘cholesterol cleft’).

Kuten tieteessä usein käy, edistysaskeleet yhdellä alalla voivat tuottaa edistysaskeleita myös toisilla aloilla. Näin kävi 2000-luvun puolen välin paikkeilla kun mikroskooppitekniikka alkoi olla sillä tasolla että myös äärimmäisen pieniä kiteitä pystyttiin tutkimaan ilman perinteisiä käsittelytekniikoita. Tämän tekniikan vauhdittamana tehtiin pari merkittävää löytöä immunologian saralla. Ensimmäinen oli se, että veressä kulkeva virtsahappo voi kiteytyä mikroskooppisen pieniksi kiteiksi, jotka aiheuttavat tulehdusta. Havainto julkaistiin Nature-tiedelehdessä ja se oli läpimurto kihtitutkimuksessa. Toinen hieman vastaava löytö julkaistiin Nature Immunology-lehdessä ja siinä osoitettiin, että mikroskooppisen pienet mineraalimuotoiset piioksidikiteet aiheuttivat myös tulehdusta. Tällaiset kiteet tunnetaan yleisimmin nimellä asbesti.

Valtimotautitutkijat huomasivat nämä tulokset ja nostivat esiin äärimmäisen tärkeän kysymyksen: missä vaiheessa kolesterolikiteet alkavat muodostua ja voisiko niillä olla merkitystä jo taudin alkuvaiheessa? Anitschkowin havaitsemat kiteet olivat valtavan suuria (suhteellisessa mielessä, tietenkin) ja näkyivät jopa 100v takaisilla alkeellisilla mikroskoopeilla. Voitaisiinko uudemmilla nähdä pienempiä kiteitä?

Tietämättä toisistaan mitään, kaksi tutkimusryhmää eri puolilta maailmaa päättivät ratkaista kysymyksen. Toinen ryhmä muodostui Harvardin yliopiston ja Massachusetts Medical Schoolin tutkijoiden yhteistyöstä. Toinen oli professori Petri Kovasen ryhmä Helsingissä, missä projektiin tarttui lahjakas biokemisti Kristiina Rajamäki. Kyseessä oli tieteellinen kilpajuoksu, missä kumpikaan osallistujista ei tiennyt olevansa mukana! Tässä kiteytyy (pun intended) myös tieteen kauneus parhaimmillaan: tutkijat saivat käytännössä samat, toisiaan täydentävät tulokset. Ne vieläpä esiteltiin toisistaan riippumatta samassa tieteellisessä kongressissa Yhdysvalloissa täsmälleen samaan aikaan viereisissä luentosaleissa – toisessa Peter Duewell Massachusettsista, toisessa väitöskirjatyönsä ensimmäisistä tuloksista kertova Rajamäki Helsingistä. Kokous oli nuorelle tutkijalle ikimuistoinen kokemus, sillä maailman yksi arvostetuimmista elävistä valtimotautitutkijoista Peter Libby kävi ensin kuulemassa Duewellin esityksen ja singahti tämän jälkeen kertomaan suomalaistutkijalle että naapurihuoneessa kerrottiin juuri sama tarina hieman eri näkökulmasta!

Yhdysvaltalaisen tutkimusryhmän näkökulma perustui hiiriin: he havaitsivat että mikroskooppisen pieniä kolesterolikiteitä muodostuu jo valtimotaudin alkuvaiheissa. He myös osoittivat, että hiirten immuunisolut yrittävät syödä kiteitä mutta kun niiden ”sulatus” ei onnistu, solut lähettävät hätäsignaalin joka ylläpitää tulehdusta. Signaali hälyyttää paikalle yhä uusia tulehdussoluja taisteluun uhkaa vastaan. Suomalaistutkijoiden harmiksi tulos tehtiin hieman monipuolisemmilla menetelmillä ja osittain myös uutuusarvonsa vuoksi se päätyikin kilpajuoksun voittajana Nature-tiedelehteen.

Professori Kovasen johtaman ryhmän oli tässä kisassa tyytyminen hopeaan. Heidän tuloksensa ei kuitenkaan ollut missään nimessä yhdysvaltalaisryhmää vähäisempi – osittain jopa päinvastoin. He lähestyivät kysymystä ihmisen tulehdussolujen avulla ja näinollen kilpajuoksijoiden tulokset täydentävät toisiaan kauniisti. Kristiina Rajamäki viljeli ihmisen tulehdussoluja kolesterolikiteiden seassa ja osoitti, että solut todella yrittävät syödä niitä:

rajamaki_makrofagi_kide

Näissä neljässä kuvassa on esitetty kahdella erityyppisellä mikroskoopilla, miten tulehdussolu syö kolesterolikiteen. Ylemmissä kuvissa solu näkyy punaisena ja kide vihreänä. Vasemman puoleisissa kuvissa solut ovat saaneet syödä kiteet sisäänsä normaalisti mutta oikeanpuoleisissa kasvatusliemeen on lisätty ainetta joka estää solusyömisen. Tämä kertoo sen, ettei kyseessä ole vain passiivinen siirtyminen, vaan solut todella aktiivisesti syövät kiteitä.

Kaikenlaiset kiinteät kiteet ovat makrofageille erittäin vaikeasti sulatettavia. Asbestikiteet eivät sula lainkaan mutta virtsahappo- ja kolesterolikiteet jonkin verran. Eivät kuitenkaan läheskään riittävästi, että ne saataisiin poistettua. Siksi taudin loppuvaiheissa nähdään valtavan suuriksi (mikroskooppisessa mittakaavassa, tietenkin) kasvaneita kiteitä ja jo 100v sitten Anitschkow havaitsi niiden säilyvän vaikka kaikki muut sairauden merkit kiteiden ympäriltä olivat jo hävinneet.

Erittäin tarkalla mikroskoopilla havaittavia mikrometriluokan kiteitä on sittemmin kuvattu edelleen niin koe-eläimenä käytettävissä kaniineissa…

abela_et-al_kiteet_janis

…kuin ihmisissäkin:

abela_et-al_kiteet_ihminen

Huomaathan, että yksittäiset LDL-kolesterolihiukkaset ovat 20-30 nanometrin kokoisia. Näissä kuvissa esiintyvät kiteet mitataan mikrometreissä, eli ne ovat 1000-kertaa suurempia! Suurimmat kiteet kasvavat isommiksi kuin makrofagit, jolloin viimeisetkin mahdollisuudet niiden syömisestä voi unohtaa.

Mistä kolesterolikiteet sitten muodostuvat?

Edellisessä osassa kerroin LDL-hiukkasten takertumisesta valtimon seinämän proteoglykaaniverkkoon. Puhuin myös siitä, että takertumisen jälkeen osa hiukkasista voi yhdistyä. Todennäköisesti tämä on sellainen prosessi, missä kolesterolin pitoisuus voi paikallisesti kasvaa niin suureksi, että mikroskooppinen kiteytyminen alkaa. Toinen vaihtoehto on siinä, kun osa vaahtosoluista kuolee tulehduksen pitkittyessä. Ne vapauttavat syömäänsä kolesterolia, mikä myös voi kasvattaa paikallisen pitoisuuden kiteytymiskynnyksen yli. Siitäkin on näyttöä, että kiteytyminen voi alkaa jopa vaahtosolun sisällä. Tällöin kuoleva solu vapauttaa jo valmiiksi kiteytynyttä kolesterolia. Kiteytyminen on eräänlainen lumipalloefekti; kun ”ydin” on muodostunut, lisää molekyylejä on helpompi tarttua siihen ja ne loksahtelevat paikoilleen kuin lego-palikat.

Kolesterolikiteet ovat todella ikävä asia. Elimistön puolustussolut eivät kykene hajottamaan niitä ja pelkkä yrityskin ylläpitää tulehdusreaktiota. Nykytietämyksen mukaan elimistöllä ei ole olemassa tehokasta keinoa, millä kolesterolikiteistä päästäisiin eroon jos niitä on jo päässyt muodostumaan. Tosin, tänä vuonna julkaistiin ensimmäinen tutkimus, missä saatiin vihjeitä siitä, että ainakin koe-eläimillä syklodekstriininä tunnettu melko tavallinen rasvaliukoisten lääkkeiden apuaine voisi auttaa liuottamaan kolesterolikiteitä. Havainnosta on kuitenkin pitkä matka kliinisiin sovelluksiin. Tärkeintä onkin keskittyä ennaltaehkäisyyn ja pyrkiä välttämään niiden muodostuminen alunperinkään.

Ja mikä tärkeintä, voitasiinko jo pikkuhiljaa lopettaa puheet siitä ettei “luonnollinen” ja ”pehmeä” kolesteroli voi olla millään tavalla ihmiselle haitallinen?

TL;DR:

Yhteenveto:

  • LDL-hiukkasten juuttuminen valtimon seinämään johtaa lopulta kolesterolin saostumiseen teräviksi kiteiksi
  • Tulehdussolut yrittävät syödä kolesterolikiteitä mutta ne eivät pysty sulattamaan niitä. Tämä laukaisee hätäsignaalin plakista verenkiertoon, mikä kutsuu paikalle apujoukkoja. Tämä edistää ja ylläpitää tulehdusta
  • Pitkälle edenneissä valtimoplakeissa kolesterolikiteet ovat niin suuria että aiheuttavat plakin sisäistä verenvuotoa ja voivat jopa puhkaista plakin pinnan sisältä käsin

Kiitokset ystävälleni tohtori Kristiina Rajamäelle tämän artikkelisarjan vertaisarvioinnista ja arvokkaista kommenteista!

Lähteitä:

Katsaus valtimotautitutkimuksen historiaan (julkaistu myös kirjana The Cholesterol Wars – Skeptics versus the preponderance of evidence):

Steinberg, D. (2004) An interpretive history of the cholesterol controversy. Part I. J. Lipid Res. 45: 1583–1593.

Steinberg, D. (2005) An interpretive history of the cholesterol controversy. Part II. The early evidence linking blood cholesterol to coronary disease in humans. J. Lipid Res. 46: 179–190.

Steinberg, D. (2005) An interpretive history of the cholesterol controversy. Part III. Mechanistically defining the role of hyperlipidemia. J. Lipid Res. 46: 2037–2051.

Steinberg, D. (2006) An interpretive history of the cholesterol controversy. Part IV. The 1984 Coronary Primary Prevention Trial ends it—almost. J. Lipid Res. 47: 1–14.

Steinberg, D. (2006) An interpretive history of the cholesterol controversy, part V: The discovery of the statins and the end of the controversy. J. Lipid Res. 47, 1339-1351.

47 Comments

  1. Lauri sanoo:

    Hei,
    Ymmärränkö teesisi oikein, että LDL-kolesteroli on pahasta ja ruokavaliolla voi vaikuttaa veren LDL -pitoisuuteen. Jos vastaat kyllä, niin miksi kolesterolin saantirajoitukset on poistettu useassa eri maassa viime vuosina (mm. Ruotsi ja Yhdysvallat)? Jos vastaat ei eli ruokavaliolla ei ole vaikutusta LDL-kolesterolin määrään veressä, niin miten korkeaa LDL-kolesterolia tulisi vähentää?

    1. Pauli sanoo:

      Ymmärsit kutakuinkin oikein, eli ylimäärä LDL-kolesterolia pitkän aikaa on pahasta 🙂

      Veren LDL-kolesteroli kuitenkin on eri asia, kuin ruoan kolesteroli. Kun ravinnosta saadaan kolesterolia, maksa vähentää sen omaa tuotantoa (perusterveellä ihmisellä, joilla ei ole tiettyjä epäsuotuisia geenejä), jolloin vaikutus veren LDL-pitoisuuteen jää vähäisemmäksi. Muita veren LDL-pitoisuuteen vaikuttavia tekijöitä ovat mm. kuidun määrä ja rasvahappojen laatu. Tyydyttyneellä rasvalla on LDL-kolesterolia nostava vaikutus, kun taas monityydyttymättömällä laskeva. Tässä kokonaispaletissa pelkästään ravintoperäisen kolesterolin osuus on sen verran pieni, että saantisuosituksista on luovuttu. Toinen syy on siinä että kun seuraa suosituksia yleisesti ruoka-aineiden tasolla (ei suuria määriä lihaa, runsaasti kasviksia, jne), ravinnon kolesterolipitoisuus jää ”automaattisesti” aika vähäiseksi. Maailmalla ollaan muutenkin siirtymässä suosituksissa siihen että yksittäisten mikro- ja makroravinnemäärien sijaan puhuttaisiin oikeista ruuista.

      Keskeisimmät tekijät veren LDL-pitoisuutta vähentävässä ruokavaliossa ovat: enemmän kasveja, vähemmän eläimiä. Pätee myös öljyihin, joskin niissä palmu- ja kookosöljy eivät ole suositeltavia. En valitettavasti ehdi juuri nyt alkaa tähän kirjoittelemaan mitään kovin kattavaa juttua kaikista ruokavalioon liittyvistä seikoista. Olen kirjoittanut aiheesta lisää mm. täällä.

  2. Lauri sanoo:

    Kiitos vastauksesta. Vastauksesi tosin tekee aiheesta hieman sekavan ja kun oma terveys on kyseessä niin myös hieman ikävän.

    1). Miten paljon on ”ylimäärä” ja miten pitkä on ”pitkä aika”?
    2). Toisaalla sanot että ruokavaliolla ei ole suurta vaikutusta veren kolesterolipitoisuuteen eli olet samoilla linjoilla kuin tutkijoiden valtavirta, joka vihdoin murti 40v vanhan ns. ”kolesterolimyytin” ja jonka johdosta ravintosuosituksia muutettiin (tosin ei Suomessa). Viittaat myös Virtanen, Mursu et al. tutkimukseen jonka johtopäätös oli sama. Samaan aikaan kuitenkin sanot että ravinnolla voidaan vaikuttaa LDL-kolesterolin määrään veressä suurestikin (vrt. etenkin haastattelusi Sfääri-ohjelmassa). Eli joko ravinnolla ei ole vaikutusta veren kolesterolipitoisuuteen tai sitten on mutta LDL-kolesterolista ei ole haittaa. Joko tai. Muuten viimeisimmät ravintosuositukset eivät käy järkeen.

    3.) Teksteissäsi käsittelet LDL-kolesterolin haittoja ja kyseisten partikkelien keskeistä roolia valtimoahtaumien synnyssä. Tämän perusteella lukija saa sellaisen käsityksen että veren LDL-kolesterolipitoisuus on selkeästi sydäntautiriski ja sitä tulee pyrkiä vähentämään. Ymmärtääkseni nykykäsityksen mukaan kokonaiskolesteroli ja LDL-kolesterolipitoisuus veressä ovat parhaimmillaankin surkeita indikaattoreita sydäntautiriskistä, joten sanomasi tuntuu harhauttavan lukijaa. Selvyyden vuoksi: onko siis niin että LDL-partikkeleillä on keskeinen rooli plakin kerääntymisessä suonten seinämiin (kuten tekstistäsi käy ilmi), mutta se ei vielä tarkoita sitä että kohonnut LDL-kolesterolin määrä veressä itsessään johtaisi ahtaumiin (siksi kysymys no. 1)? Prosessi ilmeisesti on hieman monimutkaisempi. Käsitykseni mukaan sydäntautiriski ei suoraan liity LDL-kolesterolin määrään (kuten tutkimukset tuntuu todistavan) vaan se on sidoksissa triglyseridien ja HDL-kolesterolin määrään, LDL-partikkelien kokoon, hapetustressiin ym.

    1. Pauli sanoo:

      Näyttää, että olemme ymmärtäneet jotain perustavanlaatuista ihan eri tavoin. Valitettavasti en hoksaa, mitä se on ja siksi vastaaminen on vaikeaa. Yritän kuitenkin parhaani:

      1) Valtimotaudin riski alkaa kasvaa log-lineaarisesti kun seerumin LDL-pitoisuus ylittää 1 mmol/l. Tavallaan kaikki sen yli on ”ylimäärää”, sillä tuo lienee myös lajillemme satojen tuhansien vuosien aikana kehittynyt fysiologinen optimi. Se on kuitenkin monelle epärealistisen alhainen, joten sanoisin että yleinen tavoiteraja terveellä väestöllä, 3 mmol/l on hyvä tavoite. Ajallisesti, mitä kauemmin valtimot tälle kuormitukselle altistuvat, sen suurempi on sairastumisen riski. Muut riskitekijät (kohonnut verenpaine, tupakointi, diabetes jne) nopeuttavat taudin kehittymistä. Käytännön hyvä sääntö on siis mahdollisimman alas, mahdollisimman aikaisin. Ja ensisijaisesti nimenomaan elintavoilla.
      2) Korostan vielä että veren LDL ja ravinnon kolesteroli ovat kaksi eri asiaa. Ravinnossa on paljon asioita jotka vaikuttavat LDL-kolesterolin määrään. Ainoa asia, mikä joissakin suosituksissa on muuttunut, on se että ravinnon kolesterolille ei anneta saantisuositusta. Sen ohella kaikissa suosituksissa ympäri maailmaa annetaan ohjeita, miten muuten veren LDL-kolesterolipitoisuuteen voidaan vaikuttaa. Ei tässä ole mitään ristiriitaa.
      3) Lopullinen sydän- tai aivoinfarkti johtuu plakin repeämisestä. Sen tarkan ajanhetken ennustaminen on äärimmäisen vaikeaa. Samalla tavalla emme voi ennustaa keuhkosyöpään kuolemisen tarkkaa ajankohtaa siitä, kuinka monta savuketta henkilö päivässä polttaa. Silti tupakointi on keskeinen syytekijä keuhkosyövän takana. LDL-kolesteroli on syytekijä sepelvaltimotaudissa mutta siitäkään ei voida aina nähdä yksilötasolla sitä, milloin joku sepelvaltimoplakki repeää. Sitä ei tällä hetkellä osata ennustaa juuri mitenkään. LDL aiheuttaa tulehduksen, joka puolestaan etenee LDL:n lisäksi muidenkin tekijöiden vauhdittamana. Ehkäpä tulevaisuudessa löydämme repeytymistä ennakoivia uusia merkkianeita, taikka uudet kuvantamismenetelmät mahdollistavat repeytymisherkkien plakkien tunnistamisen hyvissä ajoin. Sairastumisen ajankohdan määrää altistuminen kaikille riskitekijöille koko elämän mittakaavassa. LDL:stä kannattaa ajatella niin, että se kannattaa pyrkiä pitämään mahdollisimman alhaalla mahdollisimman pitkään, kuten kohdassa 1 totean. Tutkimusten mukaan sepelvaltimoplakit voivat jopa vetäytyä, kun LDL laskee 1,0-1,5 mmol/l tasolle. Saman mittakaavan vaikutusta ei ole nähty HDL:n, triglyjen, verenpaineen, tupakoinnin tai diabeteksenkaan korjaamisella.

  3. Lauri sanoo:

    Kiitos jälleen ja on erittäin kunnioitettavaa että jaksat vastata kansaa kovasti askarruttaviin kysymyksiin.

    Muutama huomio: on silti erikoista että jos kohonnut LDL nostaa infarktiriskiä, sitä ei isoista otoksista kyetä tilastollisesti tunnistamaan (toisin kuin tupakointi). Ts. ei kai ajankohtaa tarvitsekaan ennustaa, vaan jos todennäköisyys repeämälle kohonneen LDL porukan keskuudessa on suurempi, pitäisi infarktien saaneiden määrä silloin olla tilastollisesti suurempi suhteessa verrokkiporukkaan. Haluaisin muuten nähdä sen log-lineaarisen funktion (voisitko postata linkin kiitos, kiinnostaa millä vauhdilla riski kasvaa) meta-analyysin kera missä tällainen riippuvuussuhde on asianmukaisesti todennettu.

    No joka tapauksessa homman ydin tiivistyy tässä: ”LDL:stä kannattaa ajatella niin, että se kannattaa pyrkiä pitämään mahdollisimman alhaalla [alle 3 mmol/l] mahdollisimman pitkään…”

    Joidenkin ihmisten kohdalla LDL:n saaminen alle 3:een on mahdotonta esimerkillisistä elintavoista huolimatta. Jos se olisi valintakysymys tämä asia tuskin aiheuttaisi ihmisille niin paljon harmaita hiuksia. Mutta jos et mahdu valioluokkaan elintavoista huolimatta, ainoaksi vaihtoehdoksi jää statiinit jos haluat alentaa kuolemanriskiä (tämä on viesti jonka luen riviesi välistä). Ja kun samalla toisaalla todetaan kohonneen LDL-pitoisuuden olevan poskettoman huono mittari ja statiinien tiedetään olevan mitä on, niin niinpä niin… ymmärrät varmasti yskän.

    Kolesterolivammaiset joutuvat siis valitsemaan kahden pahan välillä.

    1. Pauli sanoo:

      Mielelläni vastaan aina kun mahdollista! Olen vilpittömän innostunut omasta tutkimusalastani ja koen tästä kertomisen tärkeäksi 🙂

      Pari vastausta huomioihin:

      Kyllä se kolesteroli näkyy kerta toisensa jälkeen hyvin vakioiduissa ja koostetuissa tutkimuksissa. Siihen tarvitaan erityisesti sellaisia, missä jokaisesta ihmisestä on seurantatiedot. Väestötutkimusten luonteeseen kuuluu, että niissä on paljon hajontaa ja siksi luotettavuus kasvaa sitä mukaa kun tutkimuksia yhdistellään. Tässä esimerkiksi yksi kaikkien aikojen suurimmista tutkimuksista, missä LDL:n jatkuva riskitekijäluonne näkyy erittäin hienosti. Kun muut riskitekijät vakioidaan, LDL nostaa riskiä ilman mitään selkeitä hyppäyksiä sekä miehillä että naisilla.

      Tilastollista voimaa havainnollistaa hyvin myös se, että tuossakin tutkimuksessa veren kokonaiskolesteroli on suuresta hajonnasta johtuen huono markkeri. Tiedämme kuitenkin että se ON markkeri mutta sen esiin saamiseksi vaaditaan n. miljoonan yksilön tiedot. Tällainen tutkimuskin on hiljattain julkaistu.

      Väestötutkimusten lisäksi LDL:n vaikutus on selvä geneettisissä tutkimuksissa. Jokainen geenivariantti, joka nostaa LDL-kolesterolin määrää, nostaa myös sydäntautiriskiä. Tämä on näytetty jo kahdessa erittäin suuressa tutkimuksessa (ensimmäinen ja toinen). Myös päinvastainen on totta, jokainen geenivariantti, joka laskee LDL-kolesterolia, laskee myös sydäntautiriskiä.

      Tuo logaritmisen nousun käyrä löytyy täältä. Se ei perustu suoraan mihinkään yksittäisen tutkimukseen (sellaista voi olla mahdotonta tehdä), vaan se on alan tutkijoiden muodostama kokonaiskäsitys kaiken alan tutkimuksen perusteella. Yli kymmenen vuotta vanha julkaisu mutta pitää edelleen kutinsa.

      Mitä joihinkin epäonnisiin tulee, on totta että etenkin familiaalista hyperkolesterolemiaa sairastavilla LDL pysyy koholla elämäntavoista huolimatta. Tilannetta ei kuitenkaan saa tulkita niin, että vaikka plakin repeytymisen tarkkaa ajanhetkeä ei voi yksilön LDL-arvosta suoraa ennustaa, siihen ei silti kannataisi vaikuttaa. On olemassa varsin hyvä näyttö siitä että etenkin FH-potilailla statiinien hyödyt ovat haittoja suuremmat.

    1. Pauli sanoo:

      Jämäkolesteroli on muuten mahtava suomennos! 😀

      Mutta joo, tuo viittaamasi tutkimus on todella pätevää tavaraa kovalta ryhmältä arvostetussa lehdessä. Eikä se ole ainoa. Jämäkolesteroli todella näyttäisi olevan myös syytekijä sepelvaltimotaudissa. Tämä johtuu siitä että se kattaa alleen käytännössä koko joukon apoB:tä sisältäviä hiukkasia. Kuten tämän kirjoitussarjan osassa 1 nähdään, apoB on biokemiallisilta ominaisuuksiltaan juuri sopiva käynnistämään valtimotautiprosessin. Nämä valtimotautia aiheuttavat (eli ’aterogeeniset’) lipoproteiinit ovat kaikki seurausta maksan tuottamien VLDL-hiukkasten prosessoinnista verenkierrossa. Suurin osa niistä muuttuu LDL-hiukkasiksi mutta siinä sivussa muodostuu myös niitä jotka sisältävät tämän nk. jämäkolesterolin.

      Tuosta jälkimmäisestä paasto vs. ei-paasto-jutusta en ole vielä muodostanut ihan 100% kantaa. Tuossa ja muissa katsauksissa on esitetty hyviä argumentteja sen puolesta että paastoamisella ei olisi kolesterolimittauksissa suurta merkitystä mutta mm. oman ryhmämme julkaisematon data viittaa siihen että ehkäpä sittenkin voisi olla. Tästä en kuitenkaan voi kertoa sen enempää ennen kun saamme asiasta itsekin paremmin tolkkua. Uskoisin kuitenkin ettei tuossa ole Viimeistä Sanaa(TM) vielä sanottu.

  4. Pette sanoo:

    Kiitos vastauksestasi, mielenkiintoisia asioita! Ehkäpä jään historiaan miehenä sanan ”jämäkolesteroli” takana 😉

    En ole nähnyt kirjoituksissasi mainintoja verihiukkasten osuudesta valtimotaudissa. Mikä on käsityksesi?
    Tällainen pohdinnan taustaksi (vain abstrakti): https://www.karger.com/Article/Abstract/93220

  5. Pette sanoo:

    Korjaus. Tarkoitin edellisessä viestissäni tietysti verihiutaleta!

    1. Pauli sanoo:

      Luvallasi voisin ottaa jatkossa jämäkolesterolin laajempaan käyttöön? 🙂

      Verihiutaleiden merkittävin osuus liittyy vasta siihen valtimotaudin vaiheeseen, missä pitkään kypsynyt plakki repeää. Silloin seinämästä paljastuu kollageenia (ja muita nk. trombogeenisia tekijöitä), mikä laukaisee veren hyytymisreaktioon. Tämä on siis sama kuin haava sormessa, paitsi tietenkin sillä erotuksella että valtimon sisällä seuraukset eivät ole kovin suotuisat. Verihiutaleet osallistuvat tähän hyytymisprosessiin, mikä voi pahimmassa tapauksessa tukkia koko valtimon estäen veren virtauksen ja aiheuttaen siten sydänlihaksen hapenpuutteen. Tätä kutsutaan sydäninfarktiksi.

      Plakit voivat myös kasvaa vähemmän dramaattisesti nk. eroosion (engl ’plaque erosion’) kautta. Sen tarkemmat mekanismit ovat edelleen osittain tuntemattomia mutta tiedetään että eroosiossa plakin pinnalle muodostuu tasaisesti kasvava hyytymä, joka yhdessä kasvavan plakin kanssa pikkuhiljaa ahtauttaa valtimoa.

      Sydäntapahtumien ehkäisyssä käytetään paljon wanhaa kunnon aspiriinia. Se vaikuttaa verihiutaleissa siten, että niiden osuus veren hyytymisprosessissa estyy. Aspiriinilla voi siis hieman hillitä sekä plakin repeytyessä tai eroosiossa tapahtuvaa valtimonsisäistä veren hyytymistä.

      Tuossa viittaamassasi katsausartikkelissa pohditaan kyllä mielenkiintoisia asioita! Käsitykseni on kuitenkin se, että LDL- ja HDL-hiukkasten vuorovaikutus verihiutaleiden kanssa voi olla käytännön kannalta jokseenkin merkityksetöntä. Paitsi ehkä HDL:n osalta, mistä tiedetään vielä kovin vähän mutta tämä on intensiivisen tutkimuksen kohteena.

      1. Pette sanoo:

        Et tosiaankaan tarvitse lupaani, mielissäni olen jos käytät 🙂

        Tässä tosiaan annetaan kuva, että verihiutaleilla olisi muitakin tehtäviä kuin toimia pakkelina, vahingon jo tapahduttua: ”Particularly the initiation of platelet signaling pathways by low density lipoprotein (LDL) has been studied thoroughly, since platelets of hypercholesterolemic patients, whose plasma contains elevated LDL levels due to absent or defective LDL receptors, show hyperaggregability in vitro and enhanced activity in vivo.”

        1. Pauli sanoo:

          Kiitos! 🙂

          Omasta näkökulmastani tuo lainaus sopii varsin hyvin kokonaiskuvaan. ”Hyperaggregability” viittaa nimenomaan siihen että hiutaleet takertuvat toisiinsa tavallista ärhäkämmin. Myös silloin kun plakki on ehtinyt kasvaa kauan. ”Initiation of platelet signalling pathway” alkaa silloin kun trombogeeninen alkusyy sysää sen liikkeelle.

  6. Samu sanoo:

    Hei Pauli!

    Hyvät kaksi artikkelia hyvillä viitteillä, mielestäni.

    Mitä ajattelet asetonin vaikutuksesta kolesterolikiteisiin?

    1. Pauli sanoo:

      Kiitos, Samu!

      Nyt pistit kyllä pahan kysymyksen. Sanon suoraan, että en tiedä. Ei ole tullut vastaan mitään suoranaisesti aihetta koskevaa kirjallisuutta. Olisiko sinulla tähän jotain taustatietoja tai omia pohdintojasi aiheesta?

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista. Pakolliset kentät on merkitty *