Detoxikologiaa – Osa 1,5

Cytochrome P450 (CYP2D6) liver enzyme in complex with the drug q

Detoxikologian ensimmäisessä osassa luotiin pintapuolinen katsaus mm. toksikologian (eli myös farmakologian) peruskäsitteistöön. Puhuttiin paljon siitä, kuinka maksa vastaa suurimmasta osasta elimistön vierasaineiden poistoa – ihan ilman apua. Tämä kirvoitti hyviä kommentteja, joista sain idean lyhyempään tarkentavaan kirjoitukseen. Se asettuu sopivasti tähän 1. ja 2. osan väliin.

Jotta detoxikologiasta saadaan selkeämpi käsitys, voi olla paikallaan luoda vielä vähän tarkempi katsaus siihen, miten (ja jopa miksi) elimistö hoitaa jätteenpuhdistuksensa ihan molekyylitasolla. Tätä varten tutustutaan pikaisesti sytokromi P450-entsyymeihin (lyhennetään jatkossa CYP) sekä kurkistetaan hiljattain Nobel-palkinnosta tutuksi tulleeseen prosessiin, nimeltään autofagia. Olisiko siitä todelliseksi detox-mekanismiksi?

Vierasaineiden käsittelyjärjestelmän evoluutiobiologia

Molekyylitason evoluution moottorina toimii geeneissä olevan tiedon muokkaus. DNA:ssamme olevan mallin pohjalta rakennetaan proteiineja, joilla on tietty tehtävä. Ajan myötä geenien määrä ja/tai rakenne muuttuu, jolloin myös niiden pohjalta tehtävien proteiinien toiminta saa uusia ulottuvuuksia. Jos muutokset ovat hyödyllisiä ja ne siirtyvät jälkipolville, ne yleistyvät. Ajan myötä evoluutio käyttää tätä prosessia uudestaan ja uudestaan tuottaen toinen toistaan ihmeellisempiä molekyylijärjestelmiä, jotka ovat auttaneet elämän kirjoa kansoittamaan maapallon jokaisen kolkan aina valtamerten mustista savuttajista Pohjoisnavalle.

Elimistömme jätteenpuhdistusjärjestelmä periytyy suoraan alkeellisen elämän aamunkoitosta n. 3,5 miljardin vuoden takaa.

Tämä tiedetään siitä, että maksassamme sijaitsevien CYP-entsyymien sukulaisia tavataan kaikista elämän päähaaroista: bakteereista, arkkieliöistä ja aitotumallisista. CYP-entsyymien kantamuodon on siis täytynyt olla kaikkien elämänmuotojen esiäidillä (tai isällä, eipä silloin ollut edes sukupuolia).

Ensimmäinen CYP-entsyymi on todennäköisesti tehnyt jotain ihan muuta. Alkueliö on elänyt hyvin erilaisessa ympäristössä eikä siitä ole enää mahdollista saada suoria havaintoja. Sukulaisuussuhteiden perusteella voidaan kuitenkin tehdä paljon valistuneita arvauksia. Tuohon aikaan Maan kaasukehässä ei ollut lainkaan happea (sitä alkoi kertyä vasta yhteyttävien eliöiden myötä) ja ensimmäinen CYP-entsyymi onkin mahdollisesti osallistunut alkueliön energia-aineenvaihduntaan. Noin miljardi vuotta myöhemmin, happea oli ilmakehässä jo jonkin verran ja CYP-entsyymille kehittyi mahdollisesti uusi tehtävä: suojata anaerobisia (hapettomissa olosuhteissa eläviä) alkueliöitä hapen vaikutukselta. Pikkuhiljaa CYP-entsyymit alkoivatkin osallistua paitsi vierasaneiden, myös eliön itsensä tuottamien molekyylien muokkaamiseen.

CYP-geeni osoittautui varsin käyttökelpoiseksi. Evoluution edetessä, se on monistunut useita kertoja ja näin muodostuneet sukulaiset ovat kokeneet monenlaisia muutoksia. On syntynyt kokonaisia proteiiniperheitä, joiden jäsenillä on samankaltaisia mutta silti hyvin erilaisia tehtäviä. Kukin omalta osaltaan tärkeä. Aitotumallisten eliöiden CYP-perheen jäsenet ovat kokeneet useita ”räjähdysmäisiä” kasvupyrähdyksiä. Yksi niistä ajoittunee ajalle kun elämä nousi vedestä maalle (satojen miljoonien vuosien prosessi sekin, eli ”räjähdys” on varsin harhaanjohtava termi).

Tämän räjähdyksen syyksi on esitetty sitä, että (evoluution mittakaavassa) yhtäkkiä maalle mönkineet eliöt kohtasivat kaksiteräisen miekan: kasvit, jotka olivat paitsi ravintoa, myös pullollaan täysin uusia kemikaaleja, joista osa oli luultavasti suoraan haitallisia. Kasvissyöjien evoluutio kaivoi jälleen työkalupakistaan muovautuvaisen CYP-geenin ja taikoi siitä koko joukon uusia entsyymejä, jotka pystyivätkin käsittelemään kasvien sisältämät haitalliset kemikaalit haitattomaan muotoon. Toisella rintamalla kasvien evoluutio alkoi tuottaa yhä uusia keinoja puolustautua kasvissyöjiä vastaan.

Me ihmiset olemme polveutuneet suoraan näistä maalle kömpineistä eliöistä. Satojen miljoonien vuosien aikana meille on periytynyt vajaa 60 erilaista CYP-entsyymiä koodaavaa geeniä. Nämä jaetaan vielä kahdeksaantoista proteiiniperheeseen. CYPit muokkaavat joka hetki tuhansia vierasaineita sekä elimistön omia aineenvaihduntatuotteita. Entsyymeitä löytyy elimistön kaikista soluista mutta kaikkein eniten maksasta. Suurin osa syömästämme ravinnosta kulkee suolistosta maksaan ja vasta sen jälkeen muualle elimistöön. Maksassa olevat CYP-entsyymit muodostavatkin tärkeän puolustuslinjan sisään tulevia vierasaineita vastaan.

CYP-entsyymien erikoispiirteet ja ’detox’

Sitten takaisin detoxikologiaan. CYP-entsyymien tehtävä on siis muokata paitsi elimistön omia, myös lukuisia vierasaineita sellaiseen muotoon, että ne on helpompi kuljettaa ulos. Käytännössä tämä voi tarkoittaa esimerkiksi sitä, että molekyyliin lisätään sellaisia osia jotka parantavat sen liukoisuutta veteen (poistuu virtsan mukana) tai rasvaan (poistuu sappinesteen myötä suolistoon).

Olennainen seikka CYP-entsyymien toiminnassa on se, että niiden määrää voi lisääntyä (nk. induktio) tai estyä (nk. inhibitio).

Nämä puolestaan riippuvat siitä, minkälaisille aineille ne altistuvat. Ja homma meneekin mielenkiintoiseksi.

CYP-entsyymivälitteinen detox on monin tavoin nerokas järjestelmä. Sen yksi hienoimmista piirteistä on se, että kun tiettyä vierasainetta tulee vastaan paljon, sitä käsittelevien CYP-entsyymien tuotantoa kasvatetaan. Esimerkiksi jos poltat paljon röökiä, altistut suurelle määrälle tupakan savun karsinogeeneja (syöpää aiheuttavia aineita). Vasteena tälle altistukselle, juuri näitä aineita käsittelevien CYP-entsyymien määrä lisääntyy.

Haluatko siis tehostaa tupakan myrkkyjen detoxia? Polta tupakkaa.

CYP-entsyymit eivät kuitenkaan ole yleensä kovin nirsoja kohteidensa suhteen. Tupakan karsinogeenia käsittelevä entsyymi voi muokata myös monia muita aineita (osa jopa elimistön omia). Tässä on kuitenkin selkein esimerkki tieteellisesti tutkitun detoxin mekanismista. Sillä on myös toinen tärkeä käytännön seuraus: jos et koskaan altistu tupakan savulle, sinulla ei myöskään välttämättä ole erityisen suuria määriä tupakan karsinogeeneja käsitteleviä CYP-entsyymejä. Jos yhtäkkiä altistutkin, se on täysin uutta elimistölle.

Tästä aiheesta ei ole suoraa tieteellistä näyttöä mutta on ehdottomasti pohtimisen arvoinen ajatus; kannattaako yrittää suojautua kaikilta mahdollisilta vierasaineilta, jos samalla heikentää elimistön kykyä käsitellä niitä? Ajatus on rinnasteinen nk. hygieniahypoteesiin, jonka mukaan liiallinen bakteereiden ja virusten välttely on huono juttu, sillä se estää immuunijärjestelmäämme kehittämästä vastetta näille pöpöille.

(Ja ei, en missään nimessä sano, että kaikkien kannattaisi vetää vähän röökiä, jotta on valmiimpi käsittelemään sitä. Tupakointi on todella vaarallista monin tavoin mutta oli tässä vain esimerkki vierasainealtistuksesta. Ei siis vihaisia kommentteja tästä, kiitos :))

On muistettava että myös ”liiallinen detox” voi olla haitallista. Esimerkkinä vaikkapa se, että joutuu syömään tärkeää lääkettä mutta sitä käsittelevää CYP-entsyymiä lisätään jollakin muulla aineella, hyödyllisen lääkkeen pitoisuus voi jäädä niin pieneksi ettei sillä ole mitään hyötyä.

Toinen CYP-entsyymien ominaisuus, inhibitio, on myös tärkeä ”detoxin” kannalta. Jotkut vierasaineet estävät sytokromien toimintaa. Tällaisia ovat paitsi monet lääkeaineet, myös lukemattomat ”luontaiset” kemikaalit (kaikki kuitenkin kemikaaleja, käytän tässä vain puhekieleen juurtunutta tapaa erotella pillerissä ja luonnossa esiintyvät kemikaalit). Hyvä konkreettinen esimerkki ovat bergamottiini, jota on erityisen runsaasti greippimehussa. Onko greippimehu terveellistä? Luultavasti, mutta sen nauttiminen myös estää CYP3A4:n toimintaa. Sen myötä hidastuu kaikkien tuon kyseisen entsyymin kautta kulkevien vierasaineiden ”detox”.

Jatketaanpa esimerkkiä pidemmälle. Mitä vierasaineita voisi kulkea CYP3A4:n kautta? Itse asiassa hyvin monia. Paljon lääkkeitä mutta myös paljon ”luonnollisia” molekyylejä, kuten kehon hormoneja. Erityisenä huomiona mainittakoon, että joukossa on myös runsaasti käytettyjä, kolesterolia alentavia statiinilääkkeitä. Yksi niistä on lovastatiini, jota esiintyy ”luontaisesti” myös punariisissä. Suomalaistutkimuksen mukaan, vahvan greippimehun juominen voi nostaa veren lovastatiinipitoisuudet jopa 15-kertaiseksi. Kyseessä on siis esimerkki siitä, miten luonnollisella, vitamiinipitoisella mehulla ja luonnollisella punariisillä voi pahimmassa tapauksessa saada itselleen aikaan lihassärkyjä tai muita statiinien haittavaikutuksia. Syynä elimistön oman ”detoxin” estäminen mehun avulla. Toisessa tutkimuksessa normaalivahvuinen greippimehu tuotti pienemmän nousun.

Ja jottei homma menisi liian helpoksi, pitää vielä muistaa, että samat vierasaineet voivat yhtä aikaa indusoida tiettyjä CYP-entsyymejä ja inhiboida toisia. Farmakologiassa tästä koko kentästä käytetään nimitystä lääkeaineinteraktiot, joiden tarkastelu on erittäin tärkeää. Siksi lääkäri pyytääkin aina ilmoittamaan kaikki käytetyt lääkkeet, jotta osaa määrätä sellaiset mitkä eivät haittaa toistensa toimintaa. Lääkärin tulisi myös muistaa erikseen kysyä erilaisista ravintolisistä ja rohdosvalmisteista, sillä monet eivät miellä niitä lääkkeiksi, vaikka niilläkin voi olla merkittäviä CYP-vaikutuksia. Tunnettuja tällaisia vaikuttajia ovat mm. punahattu ja mäkikuisma.

P-glykoproteiini

Sitten pieni sivuaskel yhteen merkittävään detox-molekyyliin; P-glykoproteiiniin. Se on useiden solujen solukalvolla sijaitseva pumppu, joka nimensä mukaisesti pumppaa solusta ulos vierasaineita ja solujen itsensä tuottamia aineita. Merkittäviä määriä P-glykoproteiinia sijaitsee mm. maksa-, munuais-, ja suoliston sisäpinnan soluissa. Kuten CYP-entsyymeilläkin, myös P-glykoproteiinilla on inhibiittoreita ja induktoreita. Sen inhibitio estää vierasaineiden kulkeutumista solusta ulos, joten tiettyjen lääkkeiden kohdalla on oltava erityisen tarkkana, ettei haitallisia interaktioita synny. Myös monilla luontaistuotteilla on P-glykoproteiinivaikutuksia, jotka kannattaa ottaa huomioon.

Autofagia

Ja tämän täydentävän kirjoituksen loppuun vielä lyhyt silmäys solujen ”itsensäsyöntiin”, eli autofagiaan. Sen yhdelle uraaurtavista tutkijoista, japanilaiselle professori Yoshinori Ōsumille, myönnettiin hiljattain lääketieteen tai fysiologian Nobel-palkinto. Useampikin lukija huomautti, että olisiko autofagia myös elimistön detoxia?

Tämä on hyvä kysymys ja pienen pohdinnan jälkeen tämänhetkinen mielipiteeni on että koska detox on niin laaja ja epämääräinen termi, myös autofagia voitaisiin sijoittaa sen alle. Siinähän siis solu ”syö” omia ”käytössä kuluneita” soluelimiä ja proteiinejaan, jotta voi käyttää ne uudestaan uusina rakenteina. Kyse ei siis ole varsinaisesti ”myrkkyjen poistosta” mutta kylläkin toimimattomien ja/tai haitallisten molekyylien kierrätyksestä.

Mutta kuten CYP- ja P-glykoproteiinienkin kohdalla, myös autofagiassa on oltava tarkkana sen kanssa, miten siihen voidaan vaikuttaa. Jos joku kertoo detoxin olevan esimerkiksi autofagian tehostamista, on osoitettava että näin todella on. Voiko joku tietty ravinne tai hoito tehostaa autofagiaa? Tutkimustietoa ei vielä ole. Useita kliinisiä (lääke-)sovelluksia on kyllä kehitteillä mutta onko niistä hyötyä, jää vielä nähtäväksi. Elämäntapahoitoihin liittyen, omassa tiedossani on vain että paastoaminen voi tehostaa tiettyjen solujen autofagiaa. Sen kliininen hyöty on kuitenkin vielä näyttämättä. Ja se on punnittava mahdollisia haittoja vastaan.

Joka tapauksessa, autofagia on mielenkiintoinen tutkimuskohde mutta jos sen esitetään liittyvän suoraan elimistön (hyödylliseen) detoxiin, sen tueksi voidaan perustellusti vaatia hyvää todistusaineistoa. Vielä sitä ei ole.

TL;DR:

Yhteenveto:

  • Elimistön omasta detoxista vastaa pääasiassa CYP-entsyymit ja P-glykoproteiini
  • Molemmat käsittelevät myös elimistön omia aineenvaihduntatuotteita
  • Sekä CYP-entsyymejä, että P-glykoproteiinia voidaan joko lisätä (indusoida) tai estää (inhiboida). Niistä seuraa joko detoxin nopeutumista tai hidastumista, mikä voi tilanteesta riippuen olla joko edullista tai haitallista
  • Induktoreita ja inhibiittoreita ovat paitsi lääkeineet, myös monet luonnossa esiintyvät kemikaalit. Luontaistuotteista mm. greippimehu, mäkikuisma ja punahattu. Näiden vuorovaikutuksessa onkin oltava erittäin tarkkana
  • Usein altistuminen tietylle vierasaineelle lisää sen ”detoxia”. Jos siis haluaa tehostaa esimerkiksi tupakan myrkkyjen detoxia, tehokas keino on alkaa tupakoimaan. Tällaisista esimerkeistä johtuen kannattaa miettiä, onko viisasta pyrkiä välttelemään kaikkia maailman ”myrkkyjä”, jolloin elimistön kyky poistaa niitä heikkenee (vrt. hygieniahypoteesi ja altistuminen bakteereille/viruksille)
  • Autofagia on mielenkiintoinen solutason ilmiö, jonka voidaan myös lukea kuuluvan solujen omaan ”detoxiin”. Sen käytännön sovelluksista on kuitenkin vielä äärimmäisen vähän tutkimusnäyttöä

Lähteitä:

Lääketieteellinen farmakologia ja toksikologia
Olavi Pelkonen, Heikki Ruskoaho, Jukka Hakkola, Risto Huupponen, Ewen MacDonald, Eeva Moilanen, Markku Pasanen, Mika Scheinin, Kirsi Vähäkangas (toim.)
4. uudistettu painos 2014

Danielson PB. The cytochrome P450 superfamily: biochemistry, evolution and drug metabolism in humans. Curr Drug Metab. 2002 Dec;3(6):561-97.

Nebert DW, Wikvall K & Miller WL. Human cytochromes P450 in health and disease. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2013 Jan 6;368(1612):20120431

Gonzalez FJ, Nebert DW. Evolution of the P450 gene superfamily: animal-plant ’warfare’, molecular drive and human genetic differences in drug oxidation. Trends Genet. 1990 Jun;6(6):182-6.

6 Comments

  1. Onhan meillä tietoa makrofagien toiminnasta.. Ver. 1,5.1..

    Yksi ”alkuräjähdyksestä” selvinneistä kasveista on neidonhiuspuu, jonka aineenvaihdunta on aika mielenkiintoinen.

  2. Moro,
    tässä tämä viimein;

    Minusta tässä detox -yhteydessä autofagi-keskustelun vertailukohtana tulisi käyttää makrofagien tunnettuja ominaisuuksia. Vastaus olisi siten, että tietysti Autofagia on detoksia.. Makrofagit toimivat aikansa. Sitten, kun eivät toimi, on yl. kyseessä joku sairaus. Eri elimille on omansa.

    Tässä review -katsauksessa on sitten vähän muutakin, jossa on perehdytty erään ympäristön altisteen mahdollisiin vaikutusmekanismeihin, koskien mm. CYP.
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3945755/
    Pääsin kännykällä sivulle 229-230/678, kun eteen pompsahti viittaus mielenkiintoiseen tutkimukseen: Lee&Lee (2010). Tähän en kuitenkaan ehtinyt enemmin perehtymään. Pysähdyin siihen, koska olin lukenut:

    Kts yst muuan Iltapäivälehden kolumnistin perjantaina saamaa kritiikiä – kommentti 23.10.2016 klo 13:07.
    Pohjatietona tietysti sairastuminen virusinfektioon, joka on tässä sivuseikka, mutta Kappaleessa 2, keskivaiheilla joka alkaa ”Yksi kerta käykin vaan niin…”
    En tietenkään väitä että tämä selittäisi kaikki tapaukset mutta mahdollisesti selittäjänä voi olla esittelemäsi CYP.

    Enkä halua viitata suoraan tuohon kolumniin, ettei siihen edelleen viitattaisi, mutta tämä ed kommentti kertoo mielestäni siitä, että ongelmia aiheuttaa sinänsä tavallisten virusinfektioiden jälkitaudit esim. pneumokokki?

    Ei ihan kaikkea tarvitse vältellä, mutta jotain ehkä voisi, jos se aiheuttaa ongelmia, kuten tutkimuksessa esiteltyä ainetta.

    Niin.. Alkuräjähdyksen tilalla taitaakin olla alkuliemi. Neidonhiuspuu on hyvä esimerkki, koska sitä pitäisi olla enää olemassakaan. Ilmasto oli kovin erilainen sen kasvaessa. No, onhan Isoisäni kotoa suosta löydetty pähkinäpensaan siemeniä.

    Neidonhiuspuussa ei sinänsä ole mitään muuta mielenkiintoista kuin sen kyky uudistua, jonka vuoksi sitä käytetään mm. Bonsaina. Itse yritin leikata sisällä purkissa kasvavaa mäntyä, mutta se kokeilu ei kauaa kestänyt. Ei ollut uudistusmielinen mänty..

  3. Pauli,

    Sen verran vaan, että olen kirjoittamassa kirjoitusta, jossa sivuan autofagiaa. Tässä vaiheessa voin sanoa, että on ravitsemukseen liittyviä aineita, esim. spermidiini, jotka tehostavat autofagiaa. Spermidiinin lisäksi on muitakin aineita.

    En muutenkaan täysin niele detox-kritiikkiä. Myös maksan detoksifikaatiota voi tehostaa ruokavalion keinoin.

    1. Kiitos tiedosta, Juhana! Jään mielenkiinnolla odottamaan kirjoitustasi 🙂 Huomaathan, että mekin mainitsemme kirjoitussarjan 1. osassa, että ”lääketieteellistä detoxia” on olemassa. Kyse on niin epäspesifistä termistä että sen alle voi laittaa melkeinpä mitä vain. Halutessaan myös mainitun autofagian.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista. Pakolliset kentät on merkitty *