Kolesterolikirjoituksiani seuranneissa keskusteluissa yksi kysymys on ylivoimaisesti muita yleisempi: mitä merkitystä on “pahojen” LDL-hiukkasten koolla? On olemassa tutkimuksia, jotka näyttävät viittaavan siihen, että ainoastaan pienet hiukkaset ovat haitallisia. Tähän törmää niin harrastajien kuin ammattilaistenkin keskuudessa. Ikimuistoisin omakohtainen kokemukseni on, kun kuultuaan mitä teen työkseni, työterveyslääkärini katsoi aiheelliseksi pitää minulle esitelmän siitä, että tulevaisuudessa keskitymme pelkästään kokomääritykseen.
Silloin havahduin siihen, että tämä asia todellakin vaatii perusteellisen selvityksen ja se tulee nyt tässä.
Biologinen perspektiivi
Ennen kun lähdetään pureutumaan LDL-hiukkasten kokoon, on tärkeää muistaa edellisten kirjoitusteni sanoma. Ensinnäkin valtimotaudin kehittymisessä olennaista on hiukkasten takertuminen valtimoiden seinämään. Tämä on välttämätön ja yksistään riittävä tapahtuma aloittamaan koko prosessi. Kiinnittymisestä vastaa LDL-hiukkasen rakenneproteiini, apoB. Se ei muutu, olipa partikkeli minkä kokoinen hyvänsä. Proteiinin rakenteesta johtuen voidaankin sanoa, että kaikki apoB:tä sisältävät hiukkaset voivat aiheuttaa valtimotautia. Tutkimusjargonilla sanottuna ne ovat siis aterogeenisia. Tähän ryhmään kuuluvat maksan tuottamat lipoproteiinit, jotka syntyvät VLDL-hiukkasina, muuttuvat ensin IDL- ja lopulta LDL-hiukkasiksi.
Toinen viesti aikaisemmissa kirjoituksissani oli se, että ylimääräinen kolesteroli itsessään ylläpitää tulehdusta sakkautumalla teräviksi kolesterolikiteiksi. Tämäkään ei ole riippuvainen hiukkasten koosta – kaikenkokoisissa apoB:tä sisältävissä hiukkasissa on kolesterolia. Kun sitä kertyy tarpeeksi yhteen paikkaan, saostumiskynnys ylittyy ja seurauksena on kiteitä.
Jo tätä yleistä taustaa vasten nähdään, että patologisessa mielessä koolla ei ole väliä.
Aikaisemmissa kirjoituksissa hyppäsin suoraan siihen, minne hiukkaset takertuvat eli proteoglykaaniverkkoon. Tätä kuitenkin edeltää valtimoiden sisimmän solukerroksen eli endoteelin ylitys. Tässä vielä kuva aikaisemmasta kirjoituksesta:
Endoteeli on yhden solun paksuinen kerros, joka peittää kaikkien valtimoiden sisäpintaa aina sen pienimpiä haaroja myöten. Voidaan ajatella, että endoteeli on kuin yksi elimistön suurimmista yhden solutyypin kudoksista, jonka pinta-ala on valtava. Sillä on myös runsaasti fysiologisia tehtäviä. Se mm. tuottaa typpioksidia, joka vastaa koko valtimon reaktiivisuudesta. Reaktiivisuus tarkoittaa sitä, miten valtimo kykenee laajenemaan ja supistumaan vasteena erilaisiin vaatimuksiin. Sivuhuomiona mainittakoon että esimerkiksi sepelvaltimotautia sairastavien käyttämät nitrot lisäävät typpioksidin määrää, mikä laajentaa sepelvaltimoita helpottaen ahtautuneiden valtimoiden verenkiertoa (korjaus 23.12.17, kts kommentit). Samankaltaiseen mekanismiin perustuu myös Viagra, joka helpottaa verenkiertoa hieman eri paikassa.
Endoteelin tehtäviin kuuluu myös toimia portinvartijana ja säädellä verestä valtimon seinämään kulkevien ravinteiden, hormonien ja muiden tärkeiden aineiden kulkua. Tähän joukkoon kuuluvat LDL-hiukkasetkin. Syvemmällä valtimon seinämässä olevat sileälihas- yms solut voivat pienissä määrin hyödyntää ylimääräistä LDL-kolesterolia mutta todennäköisesti ne eivät kuitenkaan ole millään tavalla riippuvaisia siitä. Jos LDL-hiukkasia kulkee seinämässä pieniä määriä, juuttumisen todennäköisyys on pieni eikä ongelmia pääse syntymään.
Jotta LDL-hiukkaset pääsisivät kulkemaan endoteelisolujen läpi, sille on oltava kuljetusjärjestelmä. Tätä kutsutaan transsytoosiksi.
Transsytoosissa endoteelisolu ensin syö sisäänsä LDL-hiukkasen. Sitten se kulkeutuu solun läpi, jossa seuraa sen erittäminen ulos solun toiselta puolen. Tästäkin on olemassa hienoja mikroskooppikuvia:
Transsytoosissa on vielä paljon tutkittavaa. Ei esimerkiksi ole selvyyttä siitä, mitkä kaikki reseptorit vastaavat sen säätelystä. Näyttää kuitenkin siltä, että transsytoosi pystyy hoitamaan kaiken kokoisten LDL-hiukkasten kuljetuksen. On esitetty, että tällaisten reittien lääkkeellinen estäminen voisi olla tehokas tapa ehkäistä sepelvaltimotaudin kehittymistä.
Transsytoosi ei kuitenkaan ole ainoa reitti endoteelin läpi.
Endoteeli on elävää ja jatkuvasti uusiutuvaa kudosta. Siksi siellä tapahtuu myös ohjelmoitua solukuolemaa eli apoptoosia. Yhden solun kuollessa, se jättää hetkellisesti solun mentävän aukon, ennen kuin sen peittää vieressä jakautuva tai verenkierron mukana tuleva kantasolu.
On myös olemassa tilanteita, jolloin endoteelin on “avauduttava” päästääkseen läpi kokonaisia muita soluja! Tällainen tilanne on esimerkiksi tulehduksessa. Jos endoteelin alla kytee tulehdus (kuten valtimotaudissa ja muissakin tilanteissa käy), endoteelisolut löysentävät toistensa välisiä liitoksia, jotta paikalle rynnistävät tulehdussolut pääsevät ahtautumaan pienistä väleistä seinämän sisään taisteluun.
Useiden tutkimusten mukaan sekä apoptoosin tuottamat reiät, että solujen välisten liitosten avautuminen ovat myös tärkeitä reittejä, joita pitkin LDL-hiukkaset pääsevät endoteelin läpi. Aikaisemmin kalkkeutumiskirjoituksessani mainitsin, että valtimotaudin kehittyminen ei suinkaan ole sattumanvaraista – sitä esiintyy selvästi yleisimmin valtimoiden haarautumissa ja kaarteissa. Nämä alueet ovat alttiita verenvirtauksen hankaavalle kuormitukselle, joka muuttaa endoteelin läpäisevyyttä juuri edellä kuvatuilla tavoin.
Kysymys kuuluukin: minkä kokoiset hiukkaset pääsevät endoteelin rei’istä läpi?
Kuten apoB:n tarinassa, myös tässä on skandinaavisilla tutkijoilla keskeinen rooli. Tanskalainen professori Börge G. Nordestgaard on tätä nykyä yksi maailman johtavista valtimotautitutkijoista. Hän on tutkinut hyvin pitkään kysymystä siitä, minkä kokoiset hiukkaset mahtuvat valtimon seinämään ja toisaalta sitä, pääseekö sieltä hiukkasia karkuun. Nordestgaardin johtama ryhmä on julkaissut viime vuosina useita vakuuttavia tutkimuksia erittäin korkeatasoisissa lehdissä ja niissä hän on osoittanut, että verenkierron VLDL- hiukkasista ja kylomikroneista pilkkoutuvat nk. jäännöshiukkaset (engl. remnant lipoproteins) ovat myös valtimotautia aiheuttavia.
Jo 80-luvun alkupuolella tehtiin alustavia kokeita kaniineilla, missä todettiin että ihan kaikenkokoiset hiukkaset eivät suinkaan mahdu seinämään. Pikkuhiljaa opittiin, että jos kaniineilla oli korkeat triglyseridiarvot (paljon isoja VLDL-hiukkasia), niille ei kehittynyt merkittävää valtimotautia. Kuitenkin jos niille alettiin sen lisäksi syöttää ruokavaliossa kolesterolia (nostaa kaniineilla LDL-hiukkasten määrää), tämä alkoi jo aiheuttaa valtimotautia. Tämäkin viittasi siihen, että jokin kokorajoitus oli olemassa.
Vuonna 1988 Nordestgaard teki tutkimuksen, missä piikitti valtimotaudille alttiiden kaniinien verenkiertoon radioaktiivisella jodilla leimattuja erikokoisia lipoproteiineja. Merkintä tehtiin sen vuoksi, että radioaktiivista merkkiainetta on helppo mitata kudoksista. Tutkimus osoitti, että yli 75 nanometrin (nm) kokoisia hiukkasia ei löytynyt kaniinien valtimoiden seinämistä juuri lainkaan, kun taas alle 75 nm kokoluokka mahtui sinne hyvin.
Pari vuotta myöhemmin seurasi tutkimus, mikä saisi tänä päivänä minkä tahansa tutkimuseettisen lautakunnan niskavillat pystyyn. Nordestgaard kumppaneineen toisti tämän koeasetelman ihmisillä! Siihen värvättiin vapaaehtoisia, joilta poistettiin kaulavaltimosta pätkä ahtauman vuoksi. Ennen operaatiota tutkijat ruiskuttivat näihin urheisiin koehenkilöihin radioaktiivisella jodilla leimattuja eri kokoisia lipoproteiineja. Kun kaulavaltimon pätkät saatiin tarkasteltavaksi, niistä voitiin mitata radioaktiivisuuden määrä. Tulokset osoittivat, että myös LDL-hiukkasia suuremmat lipoproteiinit (IDL-hiukkaset) pääsevät kertymään valtimon seinämään – joskin vähäisemmissä määrin.
Vaikka käytetyt radioaktiivisen jodin pitoisuudet olivat pieniä ja niitä käytetään muuallakin lääketieteessä (kuitenkin yhä vähenevässä määrin), jokainen voi miettiä omalle kohdalleen suostumustaan tällaiseen tutkimukseen. Kyllä tiede on hienoa mutta hienoimpia ovat ne vapaaehtoiset, jotka pistävät kroppaa likoon uuden tiedon vuoksi!
Sittemmin useammat tutkimukset ovat päätyneet siihen, että valtimotautia aiheuttavien hiukkasten kokoraja liikkuu n. 70 nm paikkeilla.
Jos tässä vaiheessa pää on jo pyörällä erikokoisista lipoproteiineista ja niiden lyhenteistä, tässä yhteenveto, mihin olen piirtänyt erikokoiset lipoproteiinit, niiden koot ja tuon aterogeenisen kokorajan:
Tästä perspektiivistä nähdään, että puheet “isoista” ja “pienistä” LDL-hiukkasista luo harhaanjohtavia mielikuvia. Kyse on ennemminkin siitä, että vertaillaan mahtuuko koripallokorin renkaasta läpi paremmin jääpallo vai pesäpallo. Tilaa on reilusti molemmille.
Biologisessa mielessä homma on siis selvä – sekä isot että pienet LDL-hiukkaset mahtuvat valtimon seinämään. Tämä kuitenkin jättää auki ison kysymyksen siitä, miksi on olemassa paljon tutkimuksia, missä nähdään sydäntautiriski ainoastaan pienillä hiukkasilla?
Paljon melua väestötutkimuksista
Tähän asti olemme käyneet läpi pääasiassa kokeellista perustutkimusta. On käytetty koe-eläimiä, soluviljelyitä ja jopa ihmisiä. Näillä ei kuitenkaan voida ottaa kovin suoraa kantaa sydäntautiriskiin, sillä sen kehittyminen kestää vuosikymmeniä. On mahdotonta tehdä näin pitkiä kokeellisia tutkimuksia, missä esimerkiksi seurattaisiin hiukkasten kertymistä valtimoihin suorin keinoin.
Apuun tulee tieteenala nimeltään epidemiologia. Siinä tutkitaan väestöaineistoissa esiintyviä altistumisia ja niiden mahdollisia seurauksia. Tulokset ilmoitetaan yleensä joko kohonneena tai laskeneena riskinä.
Myös erikokoisten LDL-hiukkasten riskitekijävaikutusta on tutkittu epidemiologian keinoin. Ja kuten joskus saa lukea, useissa tutkimuksissa on nähty että ainoastaan pienet hiukkaset lisäävät riskiä. Isot vaikuttavat harmittomalta.
Kuitenkin, kuten edellisestä kirjoituksesta voitiin lukea, biologisesti tässä ei ole mitään järkeä sillä sekä “isot” (yli 25 nm), että “pienet” (alle 25 nm) hiukkaset ovat reilusti alle aterogeenisen kokorajan (70 nm).
Mekanismejakin on tutkittu, eivätkä ne ainakaan helpota tulkintaa. On esimerkiksi havaittu, että pienet LDL-hiukkaset ovat herkempiä hapettumaan, mikä tekee niistä erityisen herkullisia kohteita elimistön puolustussoluille. Tämän lisäksi on esitetty, että pienet LDL-hiukkaset sitoutuvat huonosti niitä verestä poimiviin LDL-reseptoreihin, jolloin niille jää enemmän aikaa aiheuttaa tuhojaan. Toisaalta on näytetty, että SEKÄ pienet, ETTÄ isoimmat LDL-hiukkaset sitoutuvat yhtälailla huonosti reseptoreihinsa, jolloin ne voivat jäädä verenkiertoon pyörimään. Tiedetään myös, että familiaalista hyperkolesterolemiaa sairastavilla henkilöillä kolesterolipitoisuus (ja sen myötä sydäntautiriski) on geneettisistä syistä suurentunut ja heillä LDL-hiukkaset ovat muita suurempikokoisia.
Nämä seikat ja pari arvovaltaista kirjallisuuskatsausta ovatkin jo muutamia vuosia sitten latistaneet tiedeyhteisön mielenkiinnon LDL-hiukkasten kokomääritystä kohtaan. Sen on todettu olevan kliinisesti hyödytön.
Silti edelleen näkee paljon julkaisuja, missä esitetään, että pienet LDL-hiukkaset olisivat itsenäinen riskitekijä. Joskus tämä väittämä tulee vastaan internetissä meemin lailla kiertäen, eli se esitetään ikään kuin itsestäänselvänä faktana. Ilman lähdeviitteitä tietenkin.Perimmäinen syy on valitettavan tekninen, mutta yritän selventää parhaani mukaan. Nyt siis nenää lähemmäs näyttöä, sillä sukellamme syvemmälle kolesterolitutkimuksen syövereihin!
Keskeinen ongelma pienten vs. suurten LDL-hiukkasten epidemiologisessa tutkimuksessa on niiden mittaamiseen käytettävä menetelmien kirjo. Harhaanjohtavat tulokset perustuvat yleensä nk. gradienttigeelielektroforeesimenetelmään. Siinä verestä eristetyt lipoproteiinit upotetaan erityislaatuiseen geeliin, jonka tiheys muuttuu tasaisesti. Järjestelmään kytketään sähkövirta, jonka vaikutuksesta lipoproteiinit alkavat mönkiä geelin läpi. Mitä pienempiä ja tiheämpiä hiukkasia, sen pidemmälle ne pääsevät yhä tihenevässä geelissä. Isommat lipoproteiinit kulkeutuvat hitaammin, joten erikokoisten hiukkasten välille muodostuu ero.
Tämän menetelmän avulla saadaan yhdestä ihmisestä esiin hänen veressään kiertävien LDL-hiukkasten keskimääräinen kokojakauma. Toiseen henkilöön verrattuna hänen hiukkasensa ovat joko keskimäärin suurempia tai pienempiä, ja tätä voidaan verrata sydän- ja verisuonitautiriskiin.
Geelipohjaisen kokomäärityksen ongelma on siinä, että analyysissä menetetään erittäin tärkeä tieto siitä, kuinka paljon hiukkasia on.
Hiukkasten pieni keskikoko voi siis muodostua kahdella eri tavalla: vähän isoja hiukkasia TAI paljon pieniä. Geelipohjainen erottelumenetelmä ei tee eroa näiden välillä mutta todellisuudessa vain jälkimmäinen tapaus nostaa riskiä suurentuneen LDL-hiukkasmäärän vuoksi. Ja jotta soppa olisi valmis, isot ihmisjoukot sisältävät aina molempia tapauksia.
Tästä muodostuu epidemiologisten tutkimusten kannalta olennainen ongelma: pienten ja suurten hiukkasten välillä vallitsee biologinen riippuvuussuhde.
Kun henkilön veren triglyseridiarvot ovat koholla (kuten esim. 2-tyypin diabeetikoilla usein on), maksa tuottaa enemmän sellaisia VLDL-hiukkasia, jotka kutistuvat nopeammin. Nyrkkisääntönä voi muistaa, että “LDL-hiukkaset kutistuvat triglyseridien meressä”. Kolesterolia voi olla hiukkasissa yhteensä yhtä paljon, mutta niitä kuljettavia hiukkasia voi olla eri määrä. Kun pienten määrä kasvaa, suurten vähenee ja päinvastoin.
Tässä kuvasarja, joista käy ilmi miten toisistaan riippuvat tekijät sekoittavat tulkintoja väestötutkimuksissa:
Kuvista nähdään, että kun tarkastellaan sydän- ja verisuonitautiriskiä, pienten ja suurten hiukkasten välinen biologinen yhteys peittää suurten hiukkasten itsenäisen yhteyden sairastumisriskiin, MIKÄLI tarkastelussa ei oteta huomioon hiukkasten määrää.
Tai ainakin näin voisi olettaa. Tieteessä ei kuitenkaan uskota mitään, ennen kun se on todistettu. Onko siis olemassa tutkimuksia, jotka tarkastelevat nimenomaan tätä kysymystä?
Onneksemme on.
Jotta päästäisiin eroon tästä sekamelskasta, tutkimuksissa on käytettävä geeliä parempaa menetelmää. Tarkemmin ottaen sellaista mikä antaa myös tietoa hiukkasten lukumäärästä.
Yksi tällainen menetelmä on nimeltään ydinmagneettiresonanssispektroskopia, eli tuttavallisemmin NMR. Siinä verinäyte altistetaan erittäin suuritehoiselle magneetille, joka saa näytteen atomien ytimet värähtelemään niiden ympäristönsä sanelemalla tavalla. Tämä värähtely mitataan ja tuloksena saadaan spektri, mistä voidaan lukea tarkasti hyvin monenlaisia näytteen sisältämiä rakenteita aina yksittäisistä molekyyleistä kokonaisiin lipoproteiineihin.
NMR pystyy lukemaan samalla kertaa verinäytteestä paitsi LDL-hiukkasten koon, myös niiden määrän. Kun tätä menetelmää käytetään epidemiologisissa aineistoissa, on mahdollista tarkastella sekä isojen että pienten LDL-hiukkasten toisistaan riippumatonta itsenäistä riskitekijävaikutusta.
Ensimmäisenä tähän kysymykseen tarttui tutkijalääkäri Samia Mora Harvardin yliopistosta. Vuonna 2007 hän osoitti juurikin tämän pienten ja suurten hiukkasten toisiaan sekoittavan ennustevaikutuksen valtimotautiin. Jatkotutkimuksessa hän näytti, että sekä pienet että suuret LDL-hiukkaset ennustivat myös kliinisiä verisuonitapahtumia toisistaan riippumatta ilman, että niiden välillä oli merkittävää eroa.
Mora on kirjoittanut kansainvälisen valtimotautitutkimusyhdistyksen (International Atherosclerosis Society, IAS) sivuille mainion kommentaarin, missä hän selventää tätä hämmennystä LDL-hiukkaskoosta. Oma epidemiologinen kuvasarjani perustuu alunperin Moran kirjoitukseen, mutta olen laajentanut sitä selkeyden vuoksi.
Tämän kysymyksen tarkasteluun on osallistunut myös suomalainen tutkijaryhmä, missä itsekin saan tällä hetkellä työskennellä. Vuonna 2015 julkaistussa tutkimuksessa kartoitettiin monen muun metabolisen muuttujan riskitekijävaikutuksen ohella myös erikokoisten LDL-hiukkasten merkitystä. Käytännössä mitään eroa suurten ja pienten hiukkasten välillä ei nähdä, kun huomioidaan se kuinka paljon niitä on.
Yhteenveto
Tietyissä piireissä LDL-hiukkasten kokoa pidetään tärkeänä juttuna. Joskus taustalla on selkeä ideologia: jos oma elämäntapa nostaa LDL-kolesterolin määrää, on keksittävä joku syy, miksi se ei olisi ongelma. Toisaalta tutkimusnäyttöä on sen verran, että se riittää hämäämään jopa monia terveydenhuollon ammattilaisia. Tunnustan itsekin joskus kuuluneeni tähän joukkoon. Kun ensimmäistä kertaa useita vuosia sitten aloin perehtyä partikkelikokotutkimukseen, pidin sitä varsin kiehtovana ja potentiaalisena tulevaisuuden suuntana. En ajatellut, että se täysin korvaisi LDL-hiukkasten mittauksen, vaan uskoin kokomäärityksen olevan siitä seuraava kehitysaskel joka voisi parantaa riskinarviota. Tämä on niitä asioita, missä on pitänyt muuttaa kantaa paremman tutkimusnäytön edessä.
Jos koko homma vaikuttaa sekavalta, onneksi tälle on olemassa kohtalaisen yksinkertainen lopputulema. Tämä koskee niin harrastajaa, kuin ammattilaistakin: LDL-hiukkasten määrällä on väliä. Sen jälkeen ei tarvitse välittää siitä, minkä makuisia, värisiä tai kokoisia ne ovat.
- Valtimotautia aiheuttavat kaikki alle 70 nm kokoiset lipoproteiinit, joissa on apoB-kantajaproteiini ja kolesterolikuorma (pienet VLDL-, IDL- ja LDL-hiukkaset)
- LDL-hiukkasten koko vaihtelee välillä 22-27 nanometriä. “Isot” ovat välillä 25-27 ja “pienet” 22-25. Molemmat reilusti alle 70 nm.
- Huonoilla menetelmillä tehdyt tutkimukset antavat väärän tuloksen, sillä suurempien LDL-hiukkasten itsenäinen riskitekijävaikutus “peittyy” pienten alle
- Käytännössä kokomittauksista ei tarvitse välittää, kunhan pitää huolen että veressä on mahdollisimman vähän LDL-hiukkasia
Eikös verisuonikirurgi Somppi kirjoita että verisuoniin kovettuva tavara on suurimmaksi osaksi kalkkia ja vain pieni prosenttiosa kolesterolia. Jos näin, niin eikö kolesterolilla ole aika pieni osa tässä?
Joo, sitä hän sanoo ja on väärässä. Olen käsitellyt asiaa tässä kirjoituksessani.
Selkeää, havainnollistavaa, kertakaikkiaan antoisaa luettavaa osaavan huippututkijan kynästä.
Huipulle on vielä pitkä matka mutta kiitoksia! 😀
Kiitokset jälleen kerran aivan erinomaisesta kirjoituksesta! Jos otetaan tarkasteluun veren rasva-arvoista HDL, LDL sekä triglyseridit, niin mikä merkitys näillä kullakin on sydän- ja verisuonitautien riskitekijänä? Vai onko niin, että käytännössä vain tosiaan tuolla LDL:n määrällä on merkitystä?
Lueskelin huvikseni myös lääkäri Heikkilän blogeja kolesterolista. Taitaa olla täysin järjetöntä soopaa hänen väitteensä siitä, että jos triglyjen arvo on tarpeeksi pieni ja HDL:n tarpeeksi suuri, niin tällöin LDL olisi kokonaan jotain ihmeellistä vaaratonta muotoa! Ja tähän autuuden tilaan sitten päästäisiin sellaisella vähähiilihydraattisella ruokavaliolla, jossa on paljon eläinrasvoja.
Olkaa hyvä, kiitos lukemisesta! 🙂
Kun kaikkia rasva-arvoja katsotaan, käytännössä täytyykin huomioida niiden muodostama kokonaisuus. Näin tehdään myös erilaisissa riskilaskureissa, joilla pyritään ennustamaan henkilön sairastumisriskiä tietyllä aikavälillä. Erikseen tarkasteltuna nuo tekijät voidaan jakaa syytekijöihin ja pelkkiin markkereihin. Syytekijä tarkoittaa sitä, että se itsessään aiheuttaa valtimotautia, kun taas pelkkä markkeri voi olla merkki jostain muusta syytekijästä. LDL-kolesteroli mittaa veressä kiertävien LDL-hiukkasten määrää ja ne ovat syytekijä. Niitä kannattaa siis laskea. Triglyseridit näyttäisivät myös olevan syytekijä, osin sen vuoksi että se myös kuvastaa aterogeenisten hiukkasten määrää. HDL-kolesteroli ei puolestaan näyttäisi olevan syytekijä, eli alentunut “hyvä” kolesteroli ei itsessään aiheuta sydäntautia, vaan se on merkki esimerkiksi orastavasta diabeteksestä ja lisää sen vuoksi riskiä. Pelkästään HDL-kolesterolin nostaminen ei siis laske riskiä. Tilannetta voi verrata esimerkiksi tulehdusta/infektiota mittaavaan CRP:hen. Jos se on koholla, emme yritä kuitenkaan lääkitä tilannetta CRP:n estäjillä, vaan alla oleva tulehdus/infektio pyritään hoitamaan.
Heikkilä kirjoittaa tosiaan erittäin paljon väärää tietoa kolesterolista. Se on kyllä totta, että jos HDL on >1 mmol/l ja triglytkin kurissa, henkilö on alhaisemmassa riskissä kuin silloin jos nuo samat mittarit olisivat huonommat. Voidaan ajatella että tällaisen henkilön valtimot kestävät suurempia määriä LDL-hiukkasia mutta ei se tarkoita sitä ettei niistä tarvitsisi lainkaan välittää. Sama koskee myös verenpainetta ja tupakointia – jos niissä ei ole ongelmaa, kokonaisriski on pienempi mutta “mitä alempi, sen parempi” pätee edelleen.
Kiitos mainiosta blogista! Olisin kiinnostunut kuulemaan mielipiteesti tästä tutkimuksesta:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26864369
Eli runsaasti kolesterolia sisältävä ruokavalio ei aiheuta kohonnutta riskiä sydänsairauksiin?
Erittäin hyvä kysymys! Erityisesti sen vuoksi, että olen omistanut sille ihan oman blogikirjoituksen, jossa on jopa tutkimusta johtaneen tutkijan kommentit 😉
Hieno kirjoitus! Huomautus kuitenkin seuraavasta kohdasta:
“Sivuhuomiona mainittakoon että esimerkiksi sepelvaltimotautia sairastavien käyttämät nitrot lisäävät typpioksidin määrää, mikä laajentaa sepelvaltimoita helpottaen ahtautuneiden valtimoiden verenkiertoa. ”
Käsittääkseni hypoksemiaa kärsivä valtimo laajentuu jo pelkän hypoksemian vuoksi, eikä nitrot juurikaan valtimoita laajenna hoitoannoksilla. Nitrot laajentavat enemmänkin laskimoita, ja vähentävät sydämen kuormaa (ja sitä myöten hapentarvetta) laskimopaluun vähentyessä.
Kiitos kommentista ja korjauksesta! Olet aivan oikeassa ja minun olisi tuo pitänyt tietää, sillä vielä pari vuotta sitten opetin näiden lääkkeiden molekulaarista farmakologiaa 😀 Pistetään jonkun satunnaisen ajatusvirheen piikkiin 😉 Kun tarkemmin asiaa muistelen, nitrot alkavat laajentaa valtimoita vasta suuremmilla annoksilla, eli esimerkiksi infuusiona annettaessa. Kielenalustabletti ei siihen riitä, vaan vaikutusmekanismi tulee nimenomaan laskimopaineen ja sydänlihaksen hapen tarpeen laskiessa.
Olitko jo aiemmin tarkastellut LDL-hiukkasten fusioitumista valtimonseinämässä?
Muistelen että eräs hypoteesi jossain vaiheessa on ollut, että modifioituneen LDL:n fusioituminen estäisi sen pääsyn takaisin verenkiertoon ja siten edistäisi aterogeneesia?
Toisin sanoen onko koolla kuitenkin väliä takaisin verenkiertoon pääsyn kannalta? LDL:n modifoituminen lisää myös aggregoitumistaipumusta, mutta prosessi tulee erottaa fusioitumisesta?
Ok, myönnän etten ole hetkeen seurannut alan kirjallisuutta, mutta tekstiäsi lukiessa joitain flashbackeja ilmestyi tajuntaani niin laiskana kysyn aiheen parissa aktiivisemmin touhuavalta.
Olen sivunnut hiukkasten fuusiota täällä. On kuitenkin hyvä kysymys, mikä tuon fuusioitumisen merkitys on taudin patofysiologiassa. Onhan toki mahdollista, että suuremman hiukkasen poistuminen seinämästä on hieman vaikeampaa mutta on hankala sanoa, olisiko se mahdotonta.. Ehkäpä ainakin sitten jos koko ylittää tuon 70nm, joka on myös sisäänpääsyn kokorajoitus? Itse pitäisin tällä hetkellä merkityksellisempänä sitä, että fuusioituvissa partikkeleissa kolesterolin määrä kasvaa, jolloin se ylittää saostumiskynnyksen ja alkaa sakkautua kiteiksi. Ne ovat erittäin hankalia paloja immuunipuolustuksen soluille ja ylläpitävät tulehdustilaa.
LDL- ja VLDL-partikkelit aggregoituvat ja fuusioituvat valtimon seinämässä lipidejä pilkkovien (lipolyyttisten) entsyymien ja myös jonkin verran hapettumisen seurauksena. Nämä partikkelit jäävät valtimon seinämään eivätkä poistu sieltä. HDL pääsee poistumaan valtimon seinämästä, LDL ei pääse pois vaan tarttuu kiinni seinämän proteoglykaaneihin. Lipolyyttisten entsyymien vaikutuksesta LDL-partikkelien sisältämä kolesteroli ennen pitkää muodostaa suuria kolesterolikiteitä.
Alla olevasta linkistä näet (8.3. 2018 asti ilmainen) kaulavaltimon seinämässä olevien kolesterolikiteiden ja LDL-partikkeliaggregaattien kolmiulotteisen rakenteen.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002944017304054
Kiitos, Satu!
Muillekin tiedoksi, Satu jos joku tietää näistä asioista 🙂
Tämä oli kliinikolle erinomaista tietoa. Monessa terveydenhuollon yksikössä ei liene edes mahdollisuutta mitata LDL-partikkelikokoa?
Omassa yksikössäni se on mahdollista, mutta tämän kirjoituksen perusteella pidättäydyn mittauksista ja keskityn merkittävimpiin riskitekijöihin ateroskleroosin kannalta.
Joko niistä löytyy kirjoituksia?
Kiitos! Ja mukava kuulla, että tämä vaikuttaa myös käytäntöön 🙂 Jos klikkaat avainsanaa ‘kolesteroli’, löydät tästä blogistani hyvin monta kirjoitusta aiheesta. Varsinaisesti en ole käsitellyt esim. tupakointia, diabetesta, yms itsenäisinä riskitekijöinä. HDL:stä ja triglyserideistä on kyllä tulossa juttua 😉 Aikataulusta en tosin uskalla sanoa vielä mitään…
Thanks! Perehdyn. V
Hyvä Pauli
Kun mittaustekniikka kehittyy, niin yleensä myös ymmärrys. Kaukoputki->planeettojen kuuvaiheet ja kierto, mikroskooppi->veden mikrobielämä ja bakteerit. Olisiko tämä lukumäärän mittaus vs. kokonaismäärän mittaus samaa kaliiberia?
Jos olen muiden kirjoituksista oikein ymmärtänyt, ApoB on kuin eri LDL ”alusten” kokkarengas; se on kiinnitysmekanismi endoteelin alle pujahtaneeseen partikkeliin. Onko siis verisuonten vahingoittuminen elämän mittainen todennäköisyyspeli, jossa kiinnittymisten lukumäärä ja annettu aika yhdessä johtavat vahingolliseen tapahtumaan? Tällöinhän sekä ikä että ldl –lukumäärä (ei pelkästään kokonaismassa) olisivat riskitekijöitä.
Kokoon tullaan takaisin partikkelikoon tilavuusvaikutuksen kautta: 10% suurempi pallero on 33% tilavampi. Pienestä diametri 22nm on yli 10% matka 25nm ja 20% matka 27nm, suunnilleen. ApoB lukumäärä luonnollisesti pienenisi, jos partikkelit olisivat täyteen pakattuja ja kooltaan suuremmista diametreistä. Eikä ylenmääräistä triglyä olisi lastattavana. Tällöin kiinnittymistodennäköisyyskin laskisi.
Hyvin iäkkäillä korkea kolesteroli ei näytä haittaavan, vai olisiko kyseessä jonkinlainen ”survival bias”?
Joo, kyllä mittaustekniikoiden paraneminen on osa tieteellistä kehityksestä, joka täsmentää riskinarviota.
Tuo kokkarengas-vertaus ei itse asiassa ole hassumpi 🙂 Voit lukea samasta täällä.
Vanhuksilla laskeva kolesteroli on yleensä merkki jostain muusta piilevästä ongelmasta, kuten haurausoireyhtymä. Tällaiset seikat sekoittavat yhteyksiä. Kun katsotaan elinikäistä altistumista, nähdään että matala kolesteroli läpi koko elämän on yhteydessä vähäisempään riskiin ja jopa pidempään elinikään. On toki mahdollista, että pieni osuus on myös survival biasia, eli pitkäikäiset vanhukset ovat jostain tuntemattomasta syystä poikkeuksellisen resistenttejä valtimotaudille.
Et muuten puhu juuri mitään hapettumisesta tai antioksidanteista.Väitätkö että hapettuminen tapahtuu joka potilaalla samaa tahtia eikä siihen voi vaikuttaa mitenkään? Eläinkokeissa esim seleeni-E-vitamiiniyhdistelmä on estänyt tehokkaasti valtimoahtaumia.
Hapettuminen vaatisi kieltämättä ihan oman kirjoituksensa.. Se(kin) on nimittäin paljon monimutkaisempi prosessi, kuin pintapuolisesti näyttää. Hapettumiseen on olemassa monia mekanismeja lähtien aina entsymaattisista reaktioista erilaisten metalli-ionien katalysoimiin reaktioihin. Sitä myös tapahtuu eri tavoin eri paikoissa. Jos esimerkiksi verenkierrossa LDL hiukkaset hapettuvat, ne tunnistetaan hyvin nopeasti ja kerätään verestä pois. Tämä näkyy hapettuneiden hiukkasten nopeana puoliintumisaikana (tunneista minuutteihin) verrattuna natiivimuotoisiin hiukkasiin (puoliintumisaika päiviä). Sen sijaan on mahdollista, että veressä muodostuu nk. minimaalisesti hapettnutta LDL:ää (mm-oxLDL), joka pysyy kierrossa kauemmin.
Taudin kannalta merkittävin osa hapettumisesta tapahtuukin vasta sen jälkeen kun hiukkanen on jäänyt valtimon seinämään kiinni. Sieltä itse seinämästä löytyy mm. entsyymejä, jotka hapettumista katalysoivat. Ja jos verenkierrossa on suuri määrä hapettunutta LDL:ää, se on peräisin juuri plakeista “vuotavista” hiukkasista. Tämän takia joissakin hoidoissa hapettuneen LDL:n määrä voi jopa nousta samalla kun itse plakit vetäytyvät. Veren suuri oxLDL-pitoisuus kertoo jo olemassaolevasta taudista mutta ei suoranaisesti aiheuta sitä. Siksi se ei ole myöskään hoidon kohde.
On totta, että antioksidanttien on näytetty eläinkokeissa toimivan. Niillä on myös uskottava vaikutusmekanismi. Kaikki kuitenkin palautuu aina ihmistutkimuksiin ja niitä on tehty useita (kts esim: 1 & 2), joissa hyötyä ei ole havaittu.
En silti pidä täysin mahdottomana, etteikö vitamiineilla voisi jotain hyötyä olla. Ehkäpä annos tai ajoitus ei ole ollut noissa tutkimuksissa kohdillaan. Se on kuitenkin selvää, että suhteessa esim LDL-kolesterolin alentamiseen hyöty on huomattavasti vähäisempi. Vitamiinipitoinen ruokavalio on varmasti monin tavoin terveellinen mutta ainakaan tässä asiassa tuskin saa ihmeitä aikaan.
Eli ei, en väitä että hapettuminen tapahtuu kaikilla samaan aikaan eikä siihen voisi vaikuttaa mitenkään.
Niin nämä ihmis-vitamiinitutkimukset,niissähän on yleensä käytetty vain yhtä vitamiinia joka taas aiheuttaa helposti haitallisen pro-oksidanttivaikutuksen.Esim. E-vitamiini yksin on eri asia kuin yhdistettynä seleeniin tai C-vitamiiniin.Tätä keskinäistä vuorovaikutusta ei yleensä huomioida vitamiinitutkimuksissa joka aiheuttaa täysin vääriä johtopäätöksiä.Hivenainelääkärit Jaakkola ja Tolonen ovat saaneet potilaillaan näillä hyviä tuloksia.
No nyt sinulla on todistustaakka näyttää, että noissa tutkimuksissa käytetty annos aiheuttaa pro-oksidanttivaikutuksen. Ja jos hivenainelääkärit ovat saaneet nimenomaan valtimotautiin hyviä tuloksia, kyse on oikeasti tieteellisesti merkittävästä havainnosta ja tulokset tulisi julkaista vertaisarvioidussa kirjallisuudessa. Muuten en usko 🙂
Kaikki syövänhoitotutkimukset joissa ravintolisä on lisännyt riskiä ovat ilmiselviä pro-oksidanttitapauksia.Esim. Select jossa seleeni oli haitallista vain jos E-vitamiinitaso potilaassa oli matala ja toisinpäin – tai jos seleenitaso oli ennestäänkin korkea ja sitä nostettiin entisestään,sama E-vitamiinilla.C- ja E-vitamiiniyhdistelmä esti Jukka T. Salosen suomalaistutkimuksessa tehokkaasti tupakoivien miesten valtimoahtautumia.Mikään näistä kolmesta aineesta ei ole toiminut käytettäessä yhtä ainetta ilman vuorovaikuttajiaan.Samoin esim. betakaroteeni kuuluisassa Setti-tutkimuksessa lisäsi syöpäriskiä tupakoitsijoilla.
Laittaisitko viitteet pöytään, kiitos. Perustee myös, miksi tutkimukset (tutkimusasetelma, koe-henkilöt, intervention kesto, jne) ovat keskenään vertailukelpoiset.
No eiköhän nämä löydy helposti julkisista tietokannoista.Tämä väitetty ihannekolesteroliarvo on niin matala ettei siihen kukaan pääse.Siksi voisi olla parempi huolehtia antioksidanteista joilla hapettuminen estetään – eikä pyrkiä saavuttamattomaan kolesteroliin.Kalaöljystä joku väittää että ei toimi lisäravinteena vaan vain kalana,enpä usko.
Täytyypä joskus kaivella. Siihen asti pysyn epäileväisellä kannalla 🙂 Niin kauan kun näyttö on nykyisellä tasolla, kolesterolin alentaminen ja hapettumisen esto ovat kyllä molemmat keinoja riskin pienentämiseksi mutta eivät suinkaan saman arvoisia. Kolesterolipuolella on monin verroin vahvempi näyttö, joten mielestäni siihen kannattaa panostaa enemmän. Pelkkä vaikeus ei ole riittävä syy jättää yrittämättä.
Itse vietin juuri tämän päivän eräässä sydäntutkimuskokouksessa, missä puhuttiin myös kalaöljystä. Voi tosiaan olla, että kapseleiden tehon ratkaisee se, mikä on henkilön pohjalla oleva omega-3-tilanne. Jos siitä on pahasti vajausta, kalaöljyn hyödyt voivat jäädä piiloon. Moni tutkija on luopunut toivosta kalaöljyn suhteen mutta itse jaksan vielä uskoa, että jotain pientä hyötyä siitä luultavasti voi olla. Menee kuitenkin sinne hifistelyosastolle, eli monta isompaa asiaa on tärkeysjärjestyksessä ensin.
Mikä on endoteelin glykokalyksin vaikutus endoteelin permeabiliteettiin?
Aika laaja kysymys.. Vastaan tiivistetysti 🙂 Onhan sillä monenlaisia vaikutuksia monenlaisten asioiden permeabiliteettiin (lipoproteiinit ja kokonaiset solutkin). On ehdotettu, että valtimoiden haaraumissa ja kaarteissa veren virtauksen hankaavat voivat vaurioittavat glykokalyksia, mikä lisää endoteelin läpäisevyyttä mm. lipoproteiineille. Tämä selittäisi osan siitä, miksi nämä alueet valtimoista ovat kaikkein alttiimpia ateroskleroosille. Asiaa on tutkittu mm. soluviljelyolosuhteissa, missä glykokalyksia voidaan hallitusti “harventaa” ja sen jälkeen mitata solujen läpäisevyyttä erikokoisille hiukkasille.
OK. Kiitos vastauksesta. Eli todennäköisesti vaikuttaa ateroskleroosiin esim. estämällä <70nm ApoB-Lipoproteiinien läpäisyä.
…monen muun hommansa ohella, kunnosta riippuen 🙂